2149
правок
Изменения
→Механизмы действия пенициллинов и цефалоспоринов
На второй стадии происходит полимеризация УДФ-ацетил-мурамил-пентапептида и УДФ-ацетилглюкозамина с освобождением уридиновых нуклеотидов.
На третьей, последней, стадии формируются пептидные мостики. Это происходит за пределами цитоплазматической мембраны путем транспептидирования; катализатором служит фермент транспептидаза, связанный с цитоплазматической мембраной. Концевой глициновый остаток пентаглицинового мостика соединяется с четвертым остатком пентапептида (D-аланином) с освобождением пятого остатка (также D-аланина) (рис. 45.2). Именно на этой стадии действуют β-лактамные и гликопептидные (например, ванкомицин) антибиотики, препятствуя синтезу пептидогликана (конкретные механизмы действия гликопептидных и β-лактамных антибиотиков отличаются; см. гл. 46). Пенициллины и D-Ала—D-Ала обладают пространственным сходством (Waxman et al., 1980; Kelly et al., 1982). Предположительно, пенициллины образуют ацильную связь с активным центром транспептидазы и тем самым необратимо ингибируют ее. При этом связь —СО—N— в р-лактамном кольце разрывается, и образуется пенициллоиновая группа.[[Image:Gm45_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.3. Клеточная стенка бактерий.]]
Транспептидазы — это только один вид белков, на которые действуют β-лактамные антибиотики. В совокупности все эти белки называются пенициллинсвязывающими белками (Spratt, 1980; Ghuysen, 1991). Они есть у всех бактерий — например, у Staphylococcus aureus их четыре, а у Escherichia coli — по крайней мере семь. Со всеми этими белками β-лактамные антибиотики связываются ковалентно, хотя и с разной скоростью. Под действием антибиотика происходит инактивация пенициллинсвязывающих белков, что так или иначе приводит к повреждению бактерии. Самые крупные пенициллинсвязывающие белки Escherichia coli (la и lb) — уже упоминавшиеся транспептидазы — завершают синтез пептидогликана. При их инактивации бактерии принимают форму шариков и разрываются. Пенициллинсвязываюший белок 2 также участвует в поддержании формы бактерии, однако при его инактивации бактерия разрушается медленнее, чем при инактивации транспептидаз. Пенициллинсвязывающий белок 3 необходим для образования клеточной перегородки при делении. При его инактивации неразделившиеся бактерии принимают вид длинных тонких нитей. Есть и другие механизмы гибели бактерий. Так, пенициллины нарушают равновесие между синтезом пептидогликана и его разрушением эндогенными пептидогликангидролазами (ауто-лизинами), при этом наступает аутолиз бактерий. Кроме того, пенициллины взаимодействуют с белками цитоплазматической мембраны бактерий, напоминающими белки-холины, — в результате бактериальная клетка деполяризуется (Bayles, 2000).