24 300
правок
Изменения
м
Замена текста — «\{\{#evp:([^\|]+)\|([^\|]+)\|?([^\|]+)\|(left|center|right|inline)\|([0-9]+)\}\}» на «{{#ev:\1|\2|\5|\4|\3}}»
{{DISPLAYTITLE:Препараты, влияющие на иммунитет}}
{{Клинфарм3}}
== Средства, влияющие на иммунную систему ==
{{#ev:youtube|inbzHRBqOSE|300|right|[[Южаков Антон]]ИММУНИТЕТ. ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ}}
Эта статья начинается с краткого обзора механизмов иммунного ответа, без знания которых нельзя понять, как действуют [[иммуномодуляторы]]. Обсуждение основ иммуносупрессивной терапии включает описание вероятных механизмов действия, основных показаний и возможного побочного действия четырех основных классов иммунодепрессантов: глюкокортикоидов (см. [[Кортикостероиды]]), ингибиторов кальциневрина, цитостатиков, включая [[антиметаболиты]], и антител. Заветная цель иммуносупрессивной терапии — создание и поддержание специфической иммунологической толерантности, то есть активного состояния нечувствительности к определенным антигенам. В главе обсуждаются также способы преодоления таких нежелательных последствий иммуносупрессии, как высокий риск инфекционных заболеваний и злокачественных новообразований. Среди этих новых направлений — блокада костимуляции Т-лимфоцитов, индукция донорского химеризма, введение растворимых антигенов HLA и других толерогенов. И в завершение приводятся общие сведения о некоторых иммуностимуляторах, об активной и о пассивной иммунизации. Новые подходы в иммунотерапии не только направлены на повышение эффективности и снижение токсичности препаратов, но и будут иметь важные экономические последствия и отразятся на качестве жизни.
=== Иммунный ответ ===
Появление [[Иммунная система|иммунной системы ]] обусловлено необходимостью распознавания своего и чужого. Многоклеточные организмы должны уничтожать возбудителей инфекций или вышедшие из-под контроля опухолевые клетки без вреда для нормальных клеток. Для этого существует надежная система распознающих и эффекторных механизмов, обеспечивающих разные виды иммунитета. Механизмы неспецифического иммунитета достаточно примитивны, он не требует предварительной активации, а его эффекторы обладают низким сродством к чужеродному и широким спектром действия. Напротив, специфический иммунитет направлен на определенные антигены, нуждается в предварительной активации, а его эффекторы могут иметь очень высокое сродство к антигенам. На первых этапах зашиты от чужеродного действует в основном неспецифический иммунитет, и лишь со временем начинает преобладать специфический иммунный ответ. К основным факторам неспецифического иммунитета относятся комплемент, гранулоциты (включая базофилы), моноциты, макрофаги, NK-лимфоциты и тучные клетки. Специфический иммунный ответ осуществляется В- и Т-лимфоцитами. В-лимфоциты вырабатывают антитела, а Т-лимфоциты действуют как вспомогательные (Т-хелперы), цитолитические (Т-киллеры) и регуляторные (Т-супрессоры) клетки. Эти клетки не только обеспечивают нормальный иммунный ответ на инфекцию или опухолевые клетки, но и опосредуют реакцию отторжения трансплантата и аутоиммунные расстройства (Janeway etal., 1999; Paul, 1999). Молекулы иммуноглобулинов, расположенные на поверхности В-лимфоцитов, играют роль рецепторов и способны распознавать огромное число антигенов. В отличие от В-лимфоцитов Т-лимфоциты распознают антигены только в виде пептидных фрагментов в комплексе с молекулами Н LA на поверхности антигенпредставляющих клеток, таких, как дендритные клетки, макрофаги и другие клетки, несущие на своей поверхности молекулы HLA класса 1 (HLA-A, HLA-В и HLA-С) и класса II (HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ). Клетки каждого клона Т- и В-лимфоцитов имеют одинаковые рецепторы к определенному антигену. При активации этих рецепторов лимфоциты начинают быстро пролиферировать, высвобождая цитокины, играющие роль регуляторов иммунного ответа.
От состояния иммунной системы в значительной степени зависят развитие и исход многих заболеваний. Разработка вакцин против таких распространяющихся возбудителей, как ВИЧ и вирус лихорадки Эбола, — насущная задача, стоящая перед учеными. Рост числа заболеваний, связанных с нарушением функции иммунной системы, часто принимающий характер эпидемии, требует разработки новых действенных методов лечения. К таким заболеваниям относятся: аутоиммунные расстройства (ревматоидный артрит, сахарный диабет, системная красная волчанка, рассеянный склероз), солидные опухоли и гемоблас-тозы, инфекционные болезни, бронхиальная астма, различные аллергические реакции. Трансплантация органов — действенный метод лечения многих заболеваний. Однако отторжение трансплантата, опосредованное иммунной системой, по-прежнему остается серьезным препятствием к широкому применению этого метода лечения. Углубленное изучение механизмов иммунного ответа привело к появлению новых методов лечения. В этой главе даны основные сведения о препаратах, действующих на иммунный ответ, — иммунодепрессантах, индукторах иммунологической толерантности и иммуностимуляторах.
Будучи имидазольным производным 6-мер-каптопурина (рис. 53.1), азатиоприн ингибирует пуриновый обмен (Elion, 1993).
'''Механизм действия'''. Под воздействием нуклеофильных соединений, таких, как [[глутатион]], азатиоприн расщепляется до меркаптопурина, который, в свою очередь, превращается в метаболиты, непосредственно подавляющие синтез пуринов (Bertino, 1973). Аналог естественных нуклеотидов, 6-тио-ИМФ, превращается в 6-тио-ГМФ и затем в 6-тио-ГГФ, который встраивается в ДНК, препятствуя экспрессии генов (Chan et al., 1987). При этом прекращается пролиферация и подавляются различные функции лимфоцитов. Азатиоприн более сильный иммунодепрессант, чем меркаптопурин, что, видимо, обусловлено различиями во всасывании препаратов и фармакокинетике их метаболитов.
'''Фармакокинетика'''. Азатиоприн хорошо всасывается при приеме внутрь, и его сывороточная концентрация достигает максимума через 1—2 ч после приема. Т1/2азатиоприна составляет примерно 10 мин, в то время как Т1/2 меркаптопурина — около 1 ч. Т1/2 других метаболитов достигает 5 ч. Определение сывороточной концентрации препарата малоинформативно из-за высокой скорости метаболизма, быстрого проникновения в ткани и значительной активности многих производных азатиоприна. Азатиоприн и меркаптопурин умеренно связываются с белками плазмы и частично выводятся при диализе. Подвергаясь окислению и метилированию в печени и эритроцитах, азатиоприн и меркаптопурин быстро удаляются из крови. Изменение почечного клиренса мало влияет на терапевтические и побочные эффекты препарата, но все же при почечной недостаточности дозу азатиоприна обычно снижают.
=== Блокада костимуляции Т-лимфоцитов ===
Для развития специфического иммунного ответа Т-лимфоцитам требуется два сигнала: антиген-специфический сигнал от антигенраспознаюшего рецептора Т-лимфоцитов и костимуля-ция, которую обеспечивают в основном молекулы CD28 Т-лим-фоцитов, взаимодействуя с CD80 или CD86, расположенными на поверхности антигенпредставляющих клеток (рис. 53.4) (Khoury et al., 1999). В экспериментальных исследованиях для блокады костимуляции применяли химерный белок CTLA4Ig и моноклональные антитела к СD80 и к СD86. Белок СТLA4Ig содержит связывающий участок молекулы CTLA-4 (CD 152), гомолога CD28, и константный участок IgG, человека. CTLA41g — конкурентный ингибитор CD28. Как CTLA4lg, так и лизирую-щие моноклональные антитела к CD80 сейчас проходят клинические испытания. Исследуется возможность воздействия и на другие пути костимуляции, в частности на молекулы, участвующие во взаимодействии CD40, расположенного на поверхности Т-лимфоцитов, с С040-лигандом (CD 154) на поверхности В-лимфоцитов, эндотелиальных и антигенпредставляющих клеток. Известно, что антитела к CD154 блокируют экспрессию CD80 в процессе иммунного ответа. Другие блокаторы костимуляции Т-лимфоцитов, такие, как моноклональные антитела к CD2, к ICAM-1 (CD54) и к а,Ь2-интегрину (CD1 la/CD18), также дали обнадеживающие результаты в доклинических испытаниях (Salmela et al., 1999).[[Image:Gm53_4Gm53 4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 53.4. Костимуляция Т-лимфоцитов.]]
=== Донорский химеризм ===
*[[Как повысить и укрепить иммунитет (научный подход)]]
*[[Силовые тренировки и иммунитет]]
*[[Иммуностимуляторы]]
*[[Иммунокорректоры]]