=== Взаимосвязь между усилением сигнала и фармакологическим эффектом ===

Первоначальный сигнал, который рецептор получает при связывании лекарственного средства, в дальнейшем усиливается клеткой. Степень усиления сигнала в разных типах клеток неодинакова: в одних клетках слабый сигнал не приводит к заметному эффекту, зато в других вызывает сильную реакцию. От способности клетки усиливать полученный рецептором сигнал (то есть от эффективности сопряжения стимула с ответной реакцией) зависит выраженность фармакологического эффекта. На рис. 2.6 представлено действие трех лекарственных средств с разной внутренней активностью на три клетки, различающиеся эффективностью сопряжения стимула с ответной реакцией. Клетка I незначительно усиливает сигнал от рецептора, но лекарственное средство А вызывает максимальную ответную реакцию, то есть является полным агонистом этого рецептора. Лекарственное средство Б вызывает менее выраженную реакцию, а значит, является частичным агонистом. Лекарственное средство В, в отличие от препаратов А и Б, не вызывает клеточной реакции, но связывается с рецепторами и, следовательно, относится к антагонистам. В клетке II сопряжение стимула с ответной реакцией происходит более эффективно. При испытании лекарственных средств А, Б и В на клетке II первое и второе вели себя как полные агонисты, а третье — как частичный агонист, хотя в клетке I внутренней активности препарата В оказалось недостаточно для формирования ответной реакции. Итак, свойства исследуемых препаратов остались прежними, изменилась лишь эффективность сопряжения стимула с ответной реакцией. В результате препарат Б из частичного агониста превратился в полного агониста, а препарат В — из антагониста в частичного агониста. Более того, при испытании тех же лекарственных средств на клетках III типа, с еще более эффективным механизмом усиления сигнала, все три препарата вели себя как полные агонисты. Этот пример показывает, насколько ошибочной может быть классификация лекарственных средств, когда она основана не на их природе, а на наблюдаемых фармакологических эффектах. Это особенно важно, если препарат испытывают на одном типе клеток, а применяют для воздействия на другой тип — ведь фармакологический эффект зависит от свойств рецептора и сопряженных с ним сигнальных белков. Выход состоит в том, чтобы классифицировать лекарственные средства по выраженности их свойств: сродства к рецепторам и внутренней активности. На основании количественной оценки этих свойств можно предсказать действие лекарственного средства на любую биологическую систему, если известно, с какими рецепторами оно взаимодействует.

=== Количественная оценка взаимодействия рецепторов с агонистами ===

Взаимодействие лекарственных средств с биологическими системами можно охарактеризовать двумя показателями — активностью и эффективностью. Об эффективности судят по величине максимального фармакологического эффекта. Активность препарата зависит от четырех параметров: два из них характеризуют биологическую систему (плотность рецепторов и эффективность механизма усиления сигнала), два других — взаимодействие вещества с рецептором (сродство препарата к рецепторам и его внутренняя активность). Если два равноэффективных препарата испытывают в одной и той же биологической системе (то есть механизм внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов к эффекторам одинаков), их сравнительная активность служит относительным показателем внутренней активности и сродства к рецепторам (рис. 2.7, А). Таким образом, измерение сравнительной активности агонистов позволяет оценить их способность вызывать ответную реакцию исследуемой системы и предсказывать сравнительную активность этих препаратов в другой системе. Еще один метод оценки действия агонистов — сравнение их эффективности в биологической системе, где они не вызывают максимально возможную реакцию (рис. 2.7, В). Преимущество второго метода в том, что эффективность зависит только от внутренней активности, а активность — как от внутренней активности, так и от сродства препарата к рецепторам.

=== Количественная оценка взаимодействия рецепторов с антагонистами ===

Как правило, антагонисты так или иначе блокируют рецепторы. Конкурентный антагонист не обладает внутренней активностью, но имеет сродство к рецептору и конкурирует с агонистом за участки связывания. Для конкурентных антагонистов характерен параллельный сдвиг вправо кривой доза—эффект для агониста; максимальный эффект агониста не изменяется (рис. 2.8, А). Величина этого сдвига зависит от концентрации антагониста и его сродства к рецепторам и, следовательно, может служить показателем сродства антагониста к рецепторам. Впервые это было отмечено Шилдом в 1957 г. Следует помнить, что частичные агонисты тоже могут конкурировать с полными агонистами за участки связывания с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, которые в достаточной концентрации могут полностью заблокировать действие полных агонистов, частичные агонисты с ростом концентрации подавляют эффект полных агонистов только до определенного уровня — своего максимального эффекта. Таким образом, частичные агонисты можно применять в тех случаях, когда необходимо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью не блокируя их.

Если участки связывания агониста и антагониста с рецептором разные, последний тоже относят к неконкурентным антагонистам. Такой антагонизм обусловлен аллостерическим взаимодействием (рис. 2.8, В). Амостерические антагонисты снижают сродство рецептора к агонистам. В некоторых случаях аллостерическое взаимодействие приводит к усилению действия агонистов, то есть препараты действуют как синергисты (рис. 2.8, Г). Синергисты можно использовать для усиления сигнала от рецепторов и, что особенно важно, для восстановления опосредованных ими физиологических эффектов в тех случаях, когда снижено число рецепторов (миастения, болезнь Альцгеймера).

Благодаря молекулярно-генетическим методам, которые позволили усилить экспрессию рецепторов, выявить и синтезировать дефектные рецепторы, постоянно активированные вследствие мутаций, был открыт новый тип антагонистов — обратные агонисты. Как уже упоминалось выше, рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиганда) принимать активированную конформацию и вызывать клеточную реакцию. Наблюдать клеточную реакцию в отсутствие агониста обычно не удается из-за того, что доля активированных рецепторов слишком мала. Если же усилить экспрессию рецепторов или сдвинуть с помощью направленного мутагенеза равновесие между неактивированными и спонтанно активированными рецепторами в сторону последних, конститутивная (не обусловленная связыванием с агонистом) активация рецепторов вызовет заметную клеточную реакцию, которая не подавляется при добавлении конкурентного антагониста. Поскольку обратные агонисты избирательно связываются с неактивированными рецепторами, сдвигая равновесие в сторону последних, они подавляют конститутивный сигнал от рецепторов. В отсутствие конститутивной активации рецепторов обратные агонисты ведут себя как конкурентные антагонисты. Этим отчасти можно объяснить, почему обратный агонизм был открыт недавно, а некоторые препараты, которые теперь относят к обратным агонистам, прежде считались конкурентными антагонистами.

Расшифровка генома человека дала новый толчок открытию ранее неизвестных рецепторов и новых их классов. Вместе с колоссальными возможностями, открывшимися благодаря новым методам разработки лекарственных средств (комбинаторная химия, технологии рекомбинантных ДНК), это позволяет надеяться на появление огромного разнообразия высокоизбирательных лекарственных средств.

== Читайте также ==