Нелинейная фармакокинетика

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Нелинейная фармакокинетика (при которой клиренс, объем распределения и Т1/2 зависят от дозы или концентрации препарата) обычно обусловлена насыщением участков связывания на белках, насыщением ферментных систем печени, отвечающих за метаболизм лекарственного средства, или насыщением систем активного транспорта препарата в почках.

Насыщение участков связывания на белках

По мере роста молярной концентрации лекарственного средства участки связывания на белках насыщаются, и концентрация свободного препарата возрастает. Как правило, насыщение происходит, когда сывороточная концентрация находится в диапазоне от нескольких десятков до нескольких сотен микрограммов в миллилитре. Если лекарственное средство метаболизируется в печени и характеризуется низким отношением внутреннего теченочного клиренса к коэффициенту экстракции, при насыщении участков связывания на белках плазмы объем распределения и клиренс возрастают, а Т может оставаться неизменным (уравнение 1.12). В таких случаях зависимость между скоростью введения и средней концентрацией в стационарном состоянии нелинейна. Если же отношение внутреннего печеночного клиренса к коэффициенту экстракции велико, средняя концентрация в стационарном состоянии может линейно зависеть от скорости введения препарата. Печеночный клиренс при этом не зависит от связывания с белками плазмы, а увеличение объема распределения сопровождается ростом Т1/2 вследствие уменьшения скорости доставки препарата в печень. Большинство лекарственных средств характеризуются промежуточными значениями указанного отношения, поэтому предсказать изменение фармакокинетики при насыщении участков связывания на белках бывает трудно.

Насыщение систем элиминации

Для описания нелинейной (дозозависимой) элиминации обычно используют уравнение 1.2. Активные процессы всегда насыщаемы, но если концентрация препарата намного меньше Кm, фармакокинетику препарата можно считать линейной. Если же эта концентрация больше, чем Кm, необходимо использовать нелинейную модель. Насыщение систем элиминации и насыщение участков связывания на белках приводят к противоположным последствиям и, следовательно, могут компенсировать друг друга. В таком случае динамика концентрации препарата (например, салициловой кислоты в определенном диапазоне концентраций) описывается с помощью линейной модели.

При насыщении реакций метаболизма биодоступность препаратов, которые метаболизируются до поступления в системный кровоток, снижается в меньшей степени, и средняя концентрация препарата в стационарном состоянии возрастает непропорционально увеличению скорости введения. Продемонстрируем это, подставив уравнение 1.2 в уравнение 1.1 и решив полученное уравнение относительно Ссредн:

Ссредн= Скорость поступления х Кm/ (Vm - Скорость поступления) (1.15)

Когда скорость введения приближается к максимальной скорости элиминации (Vm), знаменатель в уравнении 1.15 стремится к нулю, а Ссредн непропорционально возрастает. На объем распределения насыщение реакций метаболизма не влияет; поэтому клиренс и скорость элиминации с ростом концентрации препарата уменьшаются, и зависимость концентрации от времени в полулогарифмических координатах представляет собой вогнутую кривую. Когда концентрация снизится до значения, при котором насыщения не происходит, эта зависимость примет вид прямой линии (как и в тех случаях, когда элиминация подчиняется кинетике первого порядка). T1/2 — величина постоянная, и потому этот показатель неприменим к лекарственным средствам, метаболизм которых насыщается в пределах терапевтического диапазона. Изменять дозу или частоту введения таких препаратов сложно, так как новое стационарное состояние достигается медленнее, а средняя концентрация в стационарном состоянии изменяется непредсказуемо.

Примером препарата, метаболизм которого насыщается в пределах терапевтического диапазона, служит фенитоин (Приложение II). Величина Кm для него (5—10 мг/л) близка к нижней границе терапевтического диапазона (10—20 мг/л). У некоторых больных (особенно у детей) Кm может составлять всего 1 мг/л. Требуемая сывороточная концентрация фенитоина — 15 мг/л — достигается при приеме препарата в дозе 300 мг/сут. Согласно уравнению 1.15, Vm = 320 мг/сут. При уменьшении дозы на 10% (270 мг/сут) Ссредн составит 5 мг/л, что значительно ниже требуемой. При увеличении же дозы на 10% (330 мг/сут) максимальная скорость элиминации (320 мг/сут) будет превышена на 10 мг/сут, и сывороточная концентрация фенитоина будет медленно, но неуклонно возрастать вплоть до развития побочных эффектов. Обеспечить столь точное (до 10%) дозирование невозможно, поэтому в тех случаях, когда требуемая сывороточная концентрация препарата более чем в 10 раз превышает Кт, чередование неэффективности и побочных эффектов почти неизбежно. При назначении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном и дозозависимой элиминацией необходимо тщательно следить за их фармакологическими эффектами и сывороточной концентрацией (см. ниже).