Гемостаз

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

Антикоагулянты, антиагреганты и тромболитикиПравить

Сложная и изящная регуляторная система обеспечивает текучесть крови в сосудах. Оставаясь жидкой в сосудистом русле, кровь быстро сворачивается за его пределами и в местах повреждений эндотелия. При возникновении внутрисосудистого тромба активируется фибринолиз, восстанавливающий проходимость сосуда. В норме тонкое равновесие между свертывающей и противосвертывающей системами препятствует как кровотечениям, так и тромбозам, а процесс фибринолиза не превращается в избыточный фибриногенолиз. Рассматриваемые в этой главе препараты, несмотря на разные механизмы действия, нацелены на изменение этого равновесия, поэтому их лечебные и побочные эффекты неразделимы. Так, передозировка антикоагулянтов приводит к кровотечениям, а тромболизис часто сопровождается системным разрушением фибриногена и других факторов свертывания. В данной статье рассматриваются основные антитромботические средства: 1) антиагреганты (прежде всего аспирин), 2) непрямые антикоагулянты, блокирующие несколько стадий свертывания, 3) гепарин и его производные, активирующие естественные антикоагулянты, и 4) тромболитики, растворяющие патологические тромбы. Подчеркивается важность достижения равновесия между лечебным и побочным действием этих препаратов. Жаропонижающие и противовоспалительные свойства аспирина обсуждаются в гл. 27.

ГемостазПравить

Остановка кровотечения из поврежденного сосуда начинается с адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному слою поврежденной стенки сосуда и их агрегации с образованием тромбоцитарного тромба. Благодаря местной активации свертывания, вызванной тромбоцитами, тромбоцитарный тромб дополнительно укрепляется фибрином. По мере заживления раны тромбоцитарный и фибриновый тромбы растворяются. Патологическая закупорка сосуда агрегатом тромбоцитов или фибриновым тромбом называется тромбозом. Артериальные тромбозы приводят к ишемическим некрозам тканей, снабжаемым закупоренными артериями (например, инфаркт миокарда при тромбозе коронарной артерии). Венозные тромбозы приводят к отеку и воспалению тканей. Тромбоз глубоких вен может осложниться ТЭЛА.

Свертывание in vitroПравить

Свертывание крови в стеклянной пробирке происходит в течение 4—8 мин. Его можно предотвратить веществами, связывающими ионы кальция (цитрат, ЭДТА). Добавление к такой плазме кальция (рекальцификация) приводит к образованию кровяного сгустка через 2—4 мин. Дополнительное добавление отрицательно заряженных фосфолипидов и взвеси мелких частиц (например, силиката алюминия, или каолина) укорачивает время свертывания до 26—33 с. Этот показатель называется активированным частичным тромбо-пластиновым временем (АЧТВ). Свертывание рекальцифицированной плазмы запускается также добавлением «тромбо пластина* — экстракта мозговой ткани на основе физиологического раствора, содержащего тканевой фактор и фосфолипиды. Это время (в норме 12—14 с) называют протромбиновым (ПВ).

Выделяют два механизма свертывания крови. Удлинение АЧТВ при нормальном ПВ считается нарушением внутреннего механизма свертывания (так как при определении АЧТВ извне не добавляется никаких факторов свертывания). Напротив, при изолированном удлинении ПВ говорят о нарушении внешнего механизма свертывания, поскольку для определения ПВ извне добавляют тромбопластин. При нарушениях в звеньях, общих для двух механизмов свертывания (общем механизме свертывания), увеличиваются оба показателя.

Последовательность реакций свертывания показана на рис. 55.1 (Davie et al., 1991; Esmon, 1993). На каждой стадии неактивный фактор (профермент) превращается в активный (активную протеазу) путем расщепления одной или нескольких пептидных связей в его молекуле. Для каждой такой реакции нужны сам неактивный фактор и активный фактор (протеаза), образовавшийся на предыдущем этапе свертывания; для многих реакций необходимы также белковый кофактор, Са2+ и поверхность, на которой будет идти реакция. В роли поверхности in vivo выступают тромбоциты, a in vitro — фосфолипидная эмульсия. На предпоследней стадии из протромбина образуется тромбин (фактор Па).

Превращение фибриногена в фибринПравить

Молекула фибриногена имеет массу 330 ООО и состоит из трех пар полипептидных цепей (Аа, Вр и у), соединенных дисульфидными связями. Тромбин отщепляет фибринопептиды А (16 аминокислот) и В (14 аминокислот) от N-концов соответственно Аа- и Вр- цепей фибриногена, превращая последний в фибрин-мономер. Получившиеся фибрин-мономеры полимеризуются с образованием геля; этот этап и считается конечной реакцией при определении ПВ и АЧТВ. Вначале связь между фибрин-мономерами носит нековалентный характер. Затем фактор ХШа (трансглутаминаза) стабилизирует тромб, образуя ковалентные сшивки между фибрин-мономерами разных цепей фибрин-полимера.

Структура протеаз, участвующих в свертывании кровиПравить

К проферментам, участвующим в свертывании, относятся протромбин (фактор II), факторы VII, IX, X, XI, XII и прекалликреин. С-концевой участок каждого из этих проферментов, содержащий примерно 200 аминокислотных остатков, гомологичен трипсину и содержит активный центр протеазы. Кроме того, 9—12 N-концевых остатков глутаминовой кислоты в молекулах протромбина, факторов VII, IX и X в печени подвергаются у-карбоксилированию, образуя остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты, способные связывать ионы кальция. Это необходимо для проявления данными белками прокоагулянтной активности.

Рисунок 55.1. Основные реакции свертывания (реакции, протекающие с участием факторов XII и XI, не показаны).

Белковые кофакторыПравить

Факторы V и VIII представляют собой гомологичные белки массой 350 ООО. Фактор VIII находится в плазме в комплексе с фактором фон Виллебранда, а фактор V — как в свободном виде, так и на поверхности тромбоцитов. Тромбин расщепляет факторы V и VIII с образованием в 50 раз более активных факторов Va и Villa. Оба последних фактора не имеют собственной ферментативной активности, но усиливают про-теазную активность факторов Ха и 1Ха соответственно. Нет собственной ферментативной активности и у тканевого фактора — липопротеида, резко усиливающего активность фактора Vila. Тканевой фактор присутствует на поверхности клеток, не контактирующих с плазмой (например, на фибробластах и гладкомышечных клетках) и запускает свертывание за пределами поврежденного кровеносного сосуда. Моноциты и эндотелиальные клетки также могут экспрессировать тканевой фактор под действием эндотоксинов, ФНО и ИЛ-1, что запускает свертывание при некоторых патологических состояниях. Высокомолекулярный кининоген — белок плазмы, при внутреннем механизме свертывания служащий кофактором для фактора ХИа.

Активация протромбинаПравить

Протромбин превращается в тромбин при расщеплении двух пептидных связей фактором Ха в присутствии ионов кальция. Добавление фактора Va и фосфолипидов ускоряет этот процесс почти в 20 ООО раз; максимальная скорость достигается, если протромбин и фактор Ха содержат остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты, обеспечивающие связывание с фосфолипидами. При свертывании in vitro последние можно заменить тромбоцитами при условии, что фактор Va добавляется извне или секретируется ими при активации. Необходимые для активации протромбина факторы концентрируются на поверхности тромбоцитов, агрегирующих в месте повреждения сосуда.

Начало свертывания кровиПравить

Свертывание in vitro по внутреннему механизму запускается, когда в результате контакта прекалликреина, высокомолекулярного кининоге-на и фактора XII с инородной поверхностью (например, каолином или стеклом) образуется небольшое количество фактора XI 1а. Вслед за этим последовательно активируются факторы XI и IX, превращаясь соответственно в факторы Х1а и 1Ха. Фактор 1Ха затем активирует фактор X. Эта реакция ускоряется фактором Villa, фосфолипидами, ионами кальция и, возможно, тромбоцитами. Активация фактора XII для свертывания крови не обязательна, так как при дефиците фактора XII, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, несмотря на удлинение АЧТВ, кровоточивость отсутствует. При дефиците фактора XI кровоточивость хотя и наблюдается, но обычно слабо выражена. Исходя из того что дефицит фактора XII мало влияет на свертываемость крови, исследователи ведут поиски других факторов, активирующих фактор XI in vivo. Известно, что in vitro фактор XI активируется тромбином.

In vivo свертывание запускается внешним механизмом. Вероятно, важную роль в этом играет появление в месте травмы тканевого фактора. После взаимодействия с ним фактор VII активируется имеющимися в плазме следовыми количествами фактора Ха. Образующийся комплекс тканевого фактора с фактором Vila, фосфолипидами и ионами кальция ускоряет активацию фактора X примерно в 30 ООО раз. Этот же комплекс активирует и фактор IX.

Естественные антикоагулянтыПравить

Существует несколько механизмов, с помощью которых интактная стенка сосудов препятствует активации тромбоцитов и свертыванию крови (Rosenberg and Aird, 1999). В эндотелии синтезируется простациклин — производное арахидоновой кислоты, ингибирующее агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов (гл. 26). Там же синтезируется гепарансульфат — протеогликан, повышающий активность антитромбина III, белка плазмы, который ингибирует факторы внутреннего и общего механизмов свертывания. Протеин С — профермент плазмы, гомологичный факторам II, VII, IX и X. Активация протеина С тромбином требует присутствия тромбомодулина, интегрального белка клеточной мембраны эндотелиальных клеток. Активность протеина С зависит также от связывания ионов кальция с остатками у-карбоксиглутаминовой кислоты, расположенными на N-концевом участке молекулы. Активированный протеин С в комплексе с неферментным кофактором (протеином S), также содержащим остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты, расщепляет факторы Va и Villa, значительно уменьшая активацию протромбина и фактора X. По-видимому, протеин С, как и антитромбин III, проявляет антикоагулянтную активность только по соседству с интактными эндотелиальными клетками. Ингибитор внешнего механизма свертывания относится к липопротеидам плазмы. Связавшись с фактором Ха, он инактивирует комплекс тканевой фактор—Vila, переключая свертывание с внешнего механизма на внутренний.

ПерспективыПравить

Сейчас испытываются сразу несколько новых средств для лечения тромбозов. Предполагается, что эти препараты при том же побочном действии будут более эффективны. Однако у всех препаратов этой группы терапевтические и побочные эффекты тесно связаны, а имеющиеся средства при умеренной частоте побочных эффектов достаточнодейственны, и поэтому новые препараты еще нескоро будут применяться в клинике. Для определения оптимальной интенсивности и длительности лечения рецидивирующих артериальных и венозных тромбозов и эмболий существующими средствами нужны дополнительные испытания с разделением больных по группам риска. Необходимо продолжить клинические испытания новых антиагрегантов, чтобы определить наиболее безопасные сочетания этих средств. Разработка портативных устройств для определения МНО позволит больным проводить самоконтроль, что снизит стоимость лечения и риск осложнений.

SportWiki энциклопедия ^β