Барбитураты
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
БарбитуратыПравить
Химические свойстваПравить
Барбитураты представляют собой производные барбитуровой кислоты (2,4,6-триоксогексагидропиримидина) с кислородом (оксибарбитураты) или серой (тиобарбитураты) в положении 2 гетероцикла (рис. 14.1). В клинической практике применяют тиопентал, тиамилал и метогекситал. Самый распространенный барбитурат для вводной анестезии — тиопентал. Активность разных изомеров всех трех барбитуратов различается; их препараты представляют собой рацемические смеси (Andrews and Mark, 1982; Christensen and Lee, 1973; Nguyen et al., 1996). Барбитураты выпускаются в виде натриевых солей с 6% карбонатом натрия; перед употреблением их растворяют в воде или изотоническом растворе. При этом образуются 1% (метогекситал), 2% (тиамилал) или 2,5% (тиопентал) щелочные растворы с pH от 10 до 11. После растворения тиобарбитураты остаются пригодными для введения в течение недели, метогекситал — в течение 6 нед при условии хранения в холодильнике. При смешивании с более кислыми лекарственными средствами, нередко применяемыми при вводной анестезии, возможно образование осадка барбитурата в виде свободной кислоты. В связи с этим другие препараты вводят лишь после того, как барбитурат полностью покидает инфузионную систему.
ФармакокинетикаПравить
Фармакокинетические показатели барбитуратов приведены в табл. 14.2. Ранее уже упоминалось, что механизмом, ограничивающим продолжительность анестезии после однократного введения, является перераспределение этих гидрофобных веществ из головного мозга в другие ткани. Однако после многократных введений барбитуратов продолжительность их действия может существенно меняться и определяется скоростью элиминации лекарственного средства. Метогекситал отличается от двух других барбитуратов значительно более быстрой элиминацией, и поэтому при длительной инфузии он накапливается в меньшей степени (Schwilden and Stoeckel, 1990). В прошлом этот препарат часто использовали для анестезии при амбулаторных процедурах, когда необходимо быстрое восстановление сознания; в последнее время с этой целью в основном применяют пропофол (см. ниже). Длительная инфузия либо очень высокие дозы тиопентала и тиамилала могут вызвать бессознательное состояние, продолжающееся несколько суток, что объясняется медленной элиминацией этих препаратов и большим объемом распределения (Stanski et al., 1980). Даже однократное введение тиопентала (реже — метогекситала) для вводной анестезии может вызвать некоторые психомоторные нарушения (например, замедление времени реакции), продолжающиеся до 8 ч после выхода из анестезии (Beskow et al., 1995; Korttila et al., 1975). Все три барбитурата элиминируются главным образом путем печеночного метаболизма; неактивные метаболиты выводятся почками (Broadie et al., 1950). Небольшая часть тиопентала подвергается десульфированию, в результате чего образуется пентобарбитал, характеризующийся большей продолжительностью снотворного действия (Chan et al., 1985). Все барбитураты в значительной степени связываются с белками плазмы (табл. 14.2). Заболевания печени или другие состояния, сопровождающиеся снижением концентрации белков в сыворотке, уменьшают объем распределения, тем самым увеличивая концентрацию свободного лекарственного средства и усиливая снотворное действие препарата (Ghoneim and Pandya, 1975).
ПрименениеПравить
Рекомендуемые в/в дозы барбитуратов для здоровых взрослых приведены в табл. 14.2. Обычная доза тиопентала для вводной анестезии (3—5 мг/кг) вызывает бессознательное состояние через 10—30 с, максимальный эффект развивается через 1 мин, продолжительность действия составляет 5—8 мин (Dundee et al., 1982). Новорожденным и детям грудного возраста обычно необходимы более высокие начальные дозы (5—8 мг/кг), тогда как пожилым людям и беременным — более низкие (1 —3 мг/кг) (Gin etal., 1997; Homer and Stanski, 1985;Jonmarkeret al., 1987). Для более точного определения дозы лучше пересчитывать ее на безжировую массу тела. Премедикация бензодиазепинами, наркотическими анальгетиками или а2-адреностимуляторами, в связи со снотворным действием этих препаратов, позволяет уменьшить дозу барбитуратов на 10—50% (Nishina et al., 1994; Short et al., 1991; Wang et al., 1996). Тиамилал сходен с тиопенталом как по активности, так и по другим фармакологическим свойствам (Tovell et al., 1955). Метогекситал втри раза активнее тиопентала, но сходен с ним по скорости наступления эффекта и продолжительности действия (Thornton, 1970; Tovell etal., 1955). Инъекция тиопентала и тиамилала безболезненна или слегка болезненна, метогекситала — умеренно болезненна. Раздражение вены можно предотвратить инъекцией лекарственного средства в более крупную вену или предварительным введением лидокаина (0,5—1 мг/кг). Внутриартериальное введение тиобарбитуратов может вызвать тяжелое воспаление и даже некроз тканей и потому противопоказано (Dohi and Naito, 1983; Waters, 1966). После введения тиопентала больные могут ощущать запах чеснока (Nor et al., 1996). Метогекситал и, в меньшей степени, другие барбитураты могут оказывать возбуждающее действие, в том числе вызывая тремор, ригидность мышц и икоту (Clarke, 1981; Thornton, 1970). У детей все три барбитурата можно вводить ректально; при этом доза должна быть в 10 раз выше.
Побочные эффектыПравить
ЦНС. Барбитураты не только вызывают общую анестезию, но и замедляют обмен веществ в головном мозге, о чем свидетельствует дозозависимое уменьшение утилизации кислорода головным мозгом. Введение тиопентала в дозе для вводной анестезии снижает утилизацию кислорода головным мозгом на 25— 30%; максимальное снижение (на 55%) наблюдается при введении в 2—5 раз большей дозы (Pierce et al., 1962; Stul-lken et al., 1977). Замедление утилизации кислорода сопровождается уменьшением мозгового кровотока и снижением внутричерепного давления (Nussmeieretal., 1986). Тиопентал снижает также внутриглазное давление (Joshi and Bruce, 1975). Барбитураты обладают противосудорожной активностью — по-видимому, благодаря угнетающему действию на ЦНС (гл. 21). Тиопентал особенно эффективен при эпилептическом статусе (Modica et al., 1990).
Сердечно-сосудистая система. Барбитураты вызывают дозозависимое снижение АД, что обусловлено главным образом расширением сосудов (преимущественно вен) и, в меньшей степени, небольшим прямым отрицательным инотропным эффектом (Elder et al., 1955; Etsten and Li, 1955; Fieldman et al., 1955). В ответ на снижение АД компенсаторно увеличивается ЧСС, хотя барбитураты и угнетают барорефлекс (Bristow et al., 1969). Падение АД может быть выраженным при нарушении способности компенсировать расширение вен, например при гиповолемии, кардиомиопатии, пороках сердца, ИБС, тампонаде сердца или блокаде β-адренорецепторов. Однако ИБС не является абсолютным противопоказанием к тиопенталу, поскольку в обычных пределах АД соотношение между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода остается нормальным (Reiz et al., 1981). Барбитураты не обладают аритмогенным действием.
Дыхательная система. Барбитураты угнетают дыхание. Тиопентал в дозе для вводной анестезии снижает МОД и дыхательный объем, а также иногда немного урежает ЧДД (Grounds et al., 1987). Рефлекторные реакции на гиперкапнию и гипоксию при введении барбитуратов в дозах, вызывающих общую анестезию, снижаются (Gross et al., 1983; Hirshman et al., 1975). Более высокие дозы барбитуратов или сочетание барбитуратов с другими препаратами, угнетающими дыхание, например наркотическими анальгетиками, может приводить к остановке дыхания. Барбитураты не вызывают бронхоспазм (за исключением редко встречающихся анафилактоидных реакций) и поэтому могут применяться при бронхиальной астме (Kingston and Hirshman, 1984).
Другие побочные эффекты. Непродолжительное применение барбитуратов существенно не влияет на функцию печени, почек и эндокринных желез. Однократное введение тиопентала в дозе для вводной анестезии не влияет на тонус беременной матки, но вызывает небольшое временное угнетение активности новорожденного (Kosaka et al., 1969). Аллергические реакции редки (Baldo et al., 1991), однако барбитураты могут стимулировать высвобождение гистамина (Hirshman et al., 1982; Sprung et al., 1997). Барбитураты противопоказаны при острой перемежающейся порфирии или вариегатной порфирии, так как могут вызвать опасное для жизни обострение (Dundee et al., 1962). В отличие от ингаляционных анестетиков и суксаметония хлорида, барбитураты и все другие неингаляционные анестетики, видимо, не вызывают злокачественную гипертермию (Rosenberg etal., 1997).