Окись азота в организме
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Окись азота
Окись азота (N0) — газ, давно известный как загрязнитель воздуха. Он обладает токсическим действием, особенно после окисления до двуокиси азота (см. ниже).
Молекулы NO являются свободными радикалами и играют, как было установлено недавно, большую роль во внутриклеточной передаче сигнала. По мере накопления знаний о физиологическом действии N0 возрастает интерес к ее терапевтическому применению.
Эндогенная N0 образуется из аминокислоты L-аргинина под действием семейства ферментов, называемых NO-синтазами. N0 — это второй посредник, участвующий во многих нормальных и патологических внутриклеточных процессах. Показана большая роль N0 в сердечно-сосудистой, иммунной и нервной системе. Постоянное образование N0 в эндотелии — существенный фактор, определяющий базальный сосудистый тонус. При увеличении действующей на эндотелий силы сдвига или в ответ на некоторые сосудорасширяющие вещества образование N0 возрастает, что и вызывает вазодилатацию. N0 подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов. Предполагается, что нарушение образования N0 играет определенную роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертонии, спазма церебральных и коронарных сосудов, ишемических и реперфузионных повреждений. N0 участвует в реализации цитотоксического действия макрофагов, а в чрезмерных количествах служит фактором воспаления. Важные функции N0 выполняет и в нейронах. Она влияет на длительность посттетанической потенциации, участвует в повреждении нейронов, опосредованном глутаматными NMDA-рецепторами, служит медиатором некоторых нейронов, участвует в передаче болевой чувствительности. Роли эндогенной N0 в норме и патологии посвящена обширная литература (Moncada and Palmer, 1991; Nathan, 1992; Ignarro et al., 1999).
Лечебное применение NO
Большой интерес вызывает способность N0 избирательно расширять легочные сосуды, почти не влияя на сосуды большого круга кровообращения (Steudel et al., 1999). По-видимому, такое действие обусловлено тем, что в артериях большого круга N0 прочно связывается с оксигемоглобином и инактивируется. Ингаляция N0 не только не нарушает вентиляционно-перфузионное отношение, но и снижает его неравномерность. Дело в том, что вдыхаемая N0 распределяется только в вентилируемых отделах легких и расширяет сосуды, располагающиеся в непосредственной близости от вентилируемых альвеол. Поэтому ингаляция N0 при легочной гипертензии приводит к снижению давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления и часто способствует улучшению оксигенации (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
В настоящее время ингаляции N0 считаются перспективным методом лечения ряда заболеваний, связанных с повышением легочного сосудистого сопротивления. Клинические испытания подтвердили способность N0 уменьшать легочное сосудистое сопротивление и нередко улучшать оксигенацию при многих таких заболеваниях. В то же время в большинстве работ не исследованы отдаленные последствия ингаляций N0, то есть их влияние на смертность и развитие осложнений (Dellinger, 1999; Cheifetz, 2000). В США ингаляции N0 одобрены ФДА только у новорожденных со стойкой легочной гипертензией. В этом случае N0 существенно уменьшает необходимость в экстракорпоральной мембранной оксигенации, хотя и не влияет на смертность (Kinsella et al., 1997; Roberts et al., 1997). Многочисленные исследования с применением ингаляции N0 при РДСВ и болезни гиалиновых мембран у новорожденных не выявили ее влияния на исход заболевания (Dellinger, 1999; Cheifetz, 2000). В нескольких небольших исследованиях сообщается о благотворном действии ингаляций N0 при целом ряде состояний. В качестве примеров можно привести отключение от аппарата искусственного кровообращения после операций по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца; первичную легочную гипертензию; ТЭЛА; острый синдром грудной клетки у больных серповидноклеточной анемией; врожденную диафрагмальную грыжу; высокогорный отек легких; трансплантацию легкого (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000). Однако обширные проспективные рандомизированные исследования либо не проводились, либо не подтвердили эффективности ингаляций N0.
Применение NO в диагностике
Ингаляция N0 при зондировании сердца у взрослых с сердечной недостаточностью и у детей с врожденными пороками сердца позволяет избирательно и точно определить способность легочных сосудов к дилатации. N0 применяют также для определения диффузионной способности легких. Она обладает рядом преимуществ по сравнению с окисью углерода — у N0 выше сродство к гемоглобину, и она лучше растворяется в воде при температуре тела (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
NO выделяется легкими и слизистой носовых ходов и может быть обнаружена в выдыхаемом воздухе. Изучается возможность диагностики заболеваний дыхательной системы путем количественного определения выдыхаемой N0. Этот метод может оказаться полезным для диагностики бронхиальной астмы и инфекционных заболеваний дыхательных путей (Haddad et al., 2000).
Токсическое действие NO
Вдыхание N0 в концентрации 0,1—60 мг/м безопасно. Токсическое действие на легкие проявляется при концентрации N0 более 60—120 мг/м . Согласно нормам Управления охраны труда США, в течение 8 ч смены средняя концентрация N0 в воздухе не должна превышать 30 мг/м3. Токсичность N0 отчасти обусловлена ее окислением (при высокой концентрации кислорода) до двуокиси азота N02. В экспериментах на животных даже низкие концентрации N02 (3,7 мг/м ) оказывали токсическое действие на легкие — наблюдались гибель ресничек, гипертрофия и очаговая гиперплазия эпителия терминальных бронхиол. Поэтому при лечении N0 важно не допустить образования высоких концентраций N02. Для этого используют специальные фильтры, ловушки и высокоочищенные газовые смеси. Лабораторные исследования указывают на возможную токсичность низких концентраций NO при длительном воздействии. При этом выявлена инактивация сурфактанта и образование токсичного пероксинитрита — продукта взаимодействия N0 с супероксидным радикалом. N0 может нарушать функцию белков, содержащих железо и гем (в том числе циклооксигеназы, липоксигеназ и цитохромов), а также влиять на АДФ-рибозилирование. Все это требует подробнее исследовать побочные эффекты ингаляций N0 как лечебного метода (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
Метгемоглобинемия — серьезное осложнение ингаляции высоких концентраций N0; имеются сообщения о летальном исходе при передозировке N0. Однако при осторожном применении N0 концентрация метгемоглобина не достигает токсического уровня. Во время ингаляции N0 следует периодически определять концентрацию метгемоглобина (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
Ингаляция NO подавляет функцию тромбоцитов и, поданным некоторых клинических исследований, удлиняет время кровотечения. Однако сообщения о кровотечениях при ингаляции N0 отсутствуют.
При нарушении функции левого желудочка N0 может усугубить левожелудочковую недостаточность. Расширяя легочные сосуды и усиливая приток крови клевому сердцу, N0 повышает давление в левом предсердии и способствует развитию отека легких. Поэтому в таких случаях необходимо следить за сердечным выбросом, давлением в левом предсердии и ДЗЛА (Steudel etal., 1999).
Таким образом, имеется достаточно оснований опасаться токсических эффектов N0. В то же время сообщений об отравлении N0 у человека немного. Основные меры безопасности при ингаляции NO (Steudel et al., 1999) включают: 1) непрерывное определение концентраций N0 и N02 с помощью хемилюминесцентных или электрохимических анализаторов, 2) частую калибровку измерительных приборов, 3) периодическое определение концентрации метгемоглобина в крови, 4) использование проверенных баллонов с N0, 5) назначение N0 в минимальных терапевтических концентрациях.
Методы ингаляции NO
Длительность лечения ингаляциями N0 колеблется от нескольких часов до нескольких недель, при этом концентрация N0 во вдыхаемой смеси составляет 0,1—50 мг/м . Минимальная эффективная концентрация N0 подбирается индивидуально, с тем чтобы снизить риск токсического действия. В продаже имеются системы, позволяющие точно дозировать N0 в диапазоне 0,1—100 мг/м3 и определять концентрации N0 и N02. Постоянство концентрации N О во вдыхаемой смеси достигается периодической или постоянной подачей N0 в смеси с азотом в дыхательный контур респиратора. Хотя при спонтанном дыхании ингаляцию N0 можно проводить через плотно пригнанную маску, обычно N0 назначают при ИВЛ. В клинических испытаниях лечения первичной легочной гипертензии в домашних условиях для ингаляции N0 использовали носовые канюли (Steudel etal., 1999; Haddad et al., 2000).
Отмена ингаляций NO может вызвать рикошетную легочную гипертензию с увеличением сброса крови справа налево и со снижением оксигенации. Во избежание этого осложнения ингаляции N0 прекращают, постепенно снижая ее концентрацию во вдыхаемой смеси (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).