Избыток гормона роста (соматотропина)
Содержание
Избыток гормона роста
Клинические проявления избытка гормона роста (СТГ) зависят от возраста больного. До закрытия эпифизарных зон роста избыток СТГ приводит к высокорослости и гигантизму. У взрослых избыток СТГ вызывает акромегалию, которая проявляется артропатией, синдромом запястного канала, увеличением внутренних органов, артериальной гипертонией, нарушением толерантности к глюкозе, головной болью, сонливостью, потливостью и апноэ во сне. Все эти симптомы нарастают медленно, что затрудняет раннюю диагностику. Продолжительность жизни при акромегалии снижается, смертность возрастает по крайней мере в два раза, в основном за счет сердечно-сосудистых заболеваний, обструкции верхних дыхательных путей и злокачественных новообразований ЖКТ.
Предварительный диагноз акромегалии может быть поставлен на основании клинической картины, однако для его подтверждения необходимо определить уровни СТГ и ИФР-1 в крови. Начинают обычно с определения уровня ИФР-1. Если он оказывается нормальным для данного возраста и пола, то диагноз акромегалии крайне маловероятен. Если же уровень ИФР-1 повышен или находится на верхней границе нормы, а также при выраженной клинической картине проводят дополнительно пробу с глюкозой (измеряют уровень СТГ в плазме после приема глюкозы внутрь). Уровень СТГ, измеренный методом РИА, через 2 ч после приема глюкозы не должен превышать 2 мкг/л; более высокие значения подтверждают диагноз акромегалии.
При акромегалии применяют транссфеноидальную аденомэктомию, лучевую терапию и медикаментозное лечение препаратами, подавляющими секрецию или действие СТГ. Традиционно предпочтение отдавали хирургическому лечению. При микроаденомах (аденомах диаметром менее 1 см) опытные нейрохирурги добиваются успеха в 80—90% случаев; однако отдаленные результаты намного хуже — излечение достигается менее чем в 50% случаев. Сейчас становится понятным, что во многих случаях кажущегося успеха хирургического лечения избыточная секреция СТГ на самом деле продолжается. В связи с этим все больше внимания уделяется медикаментозному лечению, как в дополнение к хирургическому лечению, так и в качестве самостоятельного метода (Newman, 1999).
Аналоги соматостатина
Появление аналогов соматостатина (табл. 56.2) полностью изменило подходы к медикаментозному лечению избытка СТГ. Наиболее широко применяется синтетический аналог соматостатина октреотид; этот октапептид обладает большим по сравнению с натуральным соматостатином Т1/2 и связывается преимущественно с SST1- и SSTj-рецепторами. Обычно октреотид назначают в дозе 100 мкг п/к 3 раза в сутки.; Эффективность лечения оценивают по уровням СТГ и ИФР-I в сыворотке: уровень СТГ при пробе с глюкозой не должен превышать 2 мкг/л, а уровень ИФР-I должен находиться в пределах нормы для данного возраста и пола. Для достижения успеха могут потребоваться как более высокие, так и более низкие дозы октреотида.
У некоторых больных помимо подавления секреции СТГ октреотид уменьшает и размер опухоли. Однако в этих случаях после отмены октреотида рост опухоли обычно возобновляется. Кроме того, октреотид заметно подавляет секрецию ТТГ; поэтому при тиротропиномах, если хирургическое лечение невозможно, назначение октреотида — метод выбора. Применение октреотида при заболеваниях ЖКТ обсуждается в гл. 39.
Примерно в половине случаев октреотид оказывает побочные эффекты на ЖКТ, проявляющиеся поносом, тошнотой и болью в животе. У большинства больных эти симптомы со временем проходят и не требуют отмены препарата. Примерно у четверти больных, длительно получающих октреотид, развивается желчнокаменная болезнь, предположительно, из-за снижения сократимости желчного пузыря и замедления пассажа кишечного содержимого. При бессимптомном течении желчнокаменной болезни лечение октреотидом можно продолжать. Октреотид значительно слабее соматостатина влияет на секрецию инсулина и лишь изредка нарушает толерантность к глюкозе.
Необходимость проведения инъекций октреотида 3 раза в сутки часто ведет к несоблюдению режима лечения. В этом отношении более удобен октреотид длительного действия, который вводят по 20—30 мг в/м 1 раз в 4 нед. Октреотид длительного действия (октреотида ацетат в рассасывающихся микросферах) обладает по меньшей мере той же эффективностью, что и обычный препарат; его назначают при положительной реакции на пробное лечение обычным октреотидом. Октреотид длительного действия, как и обычный октреотид, переносится хорошо. Риск побочного действия (в основном желудочно-кишечных нарушений и раздражения в месте инъекции) для обоих препаратов примерно одинаков; такое действие обычно не требует отмены препарата.
Ланреотид — октапептидный аналог соматостатина, который при введении в дозе 30 мг в/м длительно подавляет секрецию СТГ. Активность ланреотида сравнима с активностью октреотида длительного действия, однако продолжительность действия первого препарата несколько меньше, поэтому его вводят с интервалом 10 или 14 сут. В одном небольшом исследовании, где сравнивали эффективность рекомендуемых доз ланреотида и октреотида длительного действия, последний сильнее снижал уровень СТГ (Turner et al., 1999). По риску и тяжести побочных эффектов ланреотид не отличается от других аналогов соматостатина. В США ланреотид не используется, поскольку он не одобрен ФДА.
Соматостатин подавляет секрецию не только СТГ, но и других гормонов, факторов роста и цитокинов. Поэтому октреотид и аналоги соматостатина длительного действия назначают в качестве симптоматического лечения при карциноидном синдроме (приливы, понос) и ВИПомах (водянистый понос). Кроме того, октреотид и другие аналоги соматостатина, меченные радиоактивным индием или технецием, применяют для лучевой диагностики таких опухолей нейроэндокринного происхождения, как аденомы гипофиза и карциноид.
Биологическая активность соматостатина и его аналогов определяется в основном аминокислотными остатками в положениях 7—10 (Фен—Трп—Лиз—Тре). Наличие триптофана и лизина строго обязательно, тогда как фенилаланин и треонин могут заменяться на близкие по структуре аминокислоты. Во всех активных аналогах соматостатина этот фрагмент включен в состав пептидного кольца, замкнутого при помощи пептидной или дисульфидной связи и обеспечивающего оптимальную конформацию (Patel, 1999). Как отмечалось выше, большинство соматостатиновых рецепторов обладают одинаковым сродством к эндогенным соматостатинам (соматостатину-14 и соматостатину-28), исключение составляют SST5-peцeптopы, несколько лучше связывающие соматостатин-28. Аналоги соматостатина обладают большей избирательностью. Так, сродство октапептидов октреотида, ланреотида и вапреотида, а также гексапептида сеглитида к разным типам рецепторов распределяется следующим образом: SST2 > SST5 > SST3 »SST, и SST4. Октапептид BIM-23268 обладает умеренной избирательностью в отношении SST 5-рецепторов, а СН-275, по-видимому, — SSTp и SST4-peuenTopoB (Patel, 1999). Помимо пептидных аналогов с помощью методов комбинаторной химии были получены и непептидные избирательные стимуляторы соматостатиновых рецепторов отдельных типов. Возможно, эти вещества найдут применение в качестве высокоизбирательных препаратов для приема внутрь.
Стимуляторы дофаминовых рецепторов
Эти лекарственные средства подробно рассматриваются ниже в разделе, посвященном лечению гиперпролактинемии. Обычно они увеличивают секрецию СТГ, однако, как это ни парадоксально, при акромегалии в некоторых случаях они вызывают снижение секреции. Поэтому, если больной акромегалией отказывается от инъекций, можно назначить внутрь каберголин (стимулятор дофаминовых рецепторов длительного действия), с помощью которого иногда удается удерживать уровни СТГ и ИФР-I в нужных пределах. Наиболее эффективен этот препарат при аденомах, секретирующих одновременно СТГ и пролакгин. При акромегалии применяют более высокие дозы каберголина, чем при пролактиномах.
Блокаторы рецепторов СТГ
Как уже говорилось, разработаны аналоги СТГ, которые связываются с рецептором СТГ, но не вызывают его димеризации и последующей внутриклеточной передачи сигнала. Один из этих аналогов, пегвисомант, проходит клинические испытания в качестве средства для лечения акромегалии. В одном 12-недельном испытании пегвисомант значительно снижал уровень ИФР-I в сыворотке; при введении пегвисоманта в дозе 20 мг/сут уровень ИФР-I нормализовался у 90% больных. Кроме того, отмечалось и клиническое улучшение — снижался отек мягких тканей, менее выраженными становились потливость и утомляемость (Trainer et al., 2000). Поскольку по структуре пегвисомант отличается от СТГ, при длительном применении пегвисоманта к нему могут вырабатываться антитела, снижающие эффективность лечения. Помимо этого пегвисомант значительно увеличивает секрецию СТГ, что может привести к неожиданному побочному действию. Наконец, существуют опасения, что нарушение отрицательной обратной связи, осуществляемой СТГ и ИФР-I, может способствовать росту соматотропином. Таким образом, пегвисомант представляет собой перспективный препарат для лечения акромегалии, но пока требует дальнейшего изучения.