Кожа. Дерматологические средства (препараты)
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Дерматологические средства
Кожа выполняет множество важных функций: защитную, терморегуляционную, иммунную, синтетическую и сенсорную; от ее состояния зависят привлекательность и успех в обществе. В терапии болезней кожи используют препараты для наружного и системного применения, инъекции лекарственных средств в очаг поражения и светолечение.
Препараты для наружного применения удобны, но должны использоваться с учетом барьерной функции кожи, выполняемой главным образом роговым слоем эпидермиса. Ведущая роль в местном и системном лечении кожных болезней принадлежит глюкокортикоидам и ретиноидам. Глюкокортикоиды назначают внутрь в высоких дозах при тяжелых поражениях кожи. Путем модификации молекулы гидрокортизона были созданы более мощные препараты, сделавшие возможным местное лечение многих кожных болезней. Высокоактивные ретиноиды назначают внутрь при обыкновенных угрях и псориазе. Посредством изменения молекулярной структуры ретиноидов были получены препараты для наружного применения; сейчас изучается их роль в профилактике злокачественных новообразований и солнечной геродермии. При многих кожных болезнях назначают внутрь противомалярийные и противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, Н1-блокаторы. Для лечения псориаза, зуда и диффузного нейродермита широко применяют дозированное ультрафиолетовое излучение. В то же время ультрафиолетовое излучение служит главной причиной злокачественных новообразований кожи. Замедлить или предотвратить развитие предраковых заболеваний, меланомы и рака кожи помогают солнцезащитные средства, и поэтому пользоваться ими настоятельно рекомендуется. Новые противогрибковые, противовирусные и антибактериальные препараты существенно расширили возможности дерматологов. Аналоги витамина D, ретиноиды и дитранол используются для местного лечения псориаза.
Статья в основном состоит из разделов, посвященных отдельным кожным заболеваниям и препаратам, применяемым для их лечения. В самостоятельные разделы вынесены только глюкокортикоиды и ретиноиды, так как их роль в лечении кожных болезней чрезвычайно велика. Остальные препараты обсуждаются с теми заболеваниями, при которых они применяются.
Историческая справка
Истоки медикаментозного лечения кожных болезней восходят к древним ближневосточным культурам. На египетских медицинских папирусах, в частности, упоминаются алопеция и средство для ее лечения, состоящее из равных частей жиров льва, гиппопотама, крокодила, гуся, змеи и горного козла. В Индии при проказе применяли мышьяк, при педикулезе - смесь ртути и серы. Пасту, состоящую из сульфата железа, желчи, сульфата меди, сульфида мышьяка и сурьмы, использовали при зуде мошонки. Немало других снадобий изобрели греки в эпоху Гиппократа и римляне во времена Цельса (King, 1927).
В конце XIX века лечение кожных болезней все еще сильно отличалось от сегодняшнего. Так, на I Всемирном конгрессе дерматологов в Париже (1889 г.) в числе популярнейших методов лечения дерматофитии волосистой части головы обсуждалась «дермабразия при помощи наждачной бумаги с последующей обработкой сулемой», а при сифилисе рекомендовалось использовать 50% мазь олеата ртути и начинать лечение на вторичной стадии (Shelley and Shelley, 1992).
Однако за последние сто лет, когда был изучен патогенез кожных болезней, лекарственный арсенал дерматологов быстро вырос. Была опровергнута, наконец, вековая аксиома, согласно которой действие вещества определяется главным образом его физическими характеристиками; теперь не менее важная роль отводится и химической структуре. Если раньше лечение кожных болезней было в основном симптоматическим, то сейчас, благодаря научным и технологическим разработкам, появились препараты, предназначенные для патогенетического лечения.
Строение и функции кожи
Кожа выполняет множество разных функций, в том числе защитную, терморегуляционную, сенсорную и иммунную. Кожа состоит из двух частей — эпидермиса и подстилающей его дермы. Однако на практике к коже нередко относят и подкожную клетчатку, которая анатомически и функционально с ней тесно связана.
В наружной части — эпидермисе — различают четыре типа клеток: кератиноциты, меланоциты (пигментные клетки), клетки Лангерганса (антигенпредставляющие клетки) и клетки Меркеля (осязательные клетки). Эпидермис обновляется за счет пролиферации кератиноцитов. Эти клетки содержат белки кератины, образующие цитоскелет. Поскольку разные слои эпидермиса отличаются содержащимися в них кератинами, последние используют в качестве маркеров. Избыточное образование кератина — признак многих кожных болезней, в том числе псориаза и некоторых ихтиозов. По мере созревания и дифференцировки кератиноциты увеличиваются, уплощаются и в конце концов теряют ядра. Конечный этап их дифференцировки — образование рогового слоя эпидермиса.
Образование рогового слоя — пожалуй, самая важная функция эпидермиса. Роговой слой препятствует потере организмом воды и проникновению вредных веществ. Устройство рогового слоя можно сравнить с кирпичной кладкой, где кирпичиками служат роговые чешуйки, а цементным раствором — межклеточные липиды. Роговые чешуйки содержат те же белки, что и кератиноциты верхних слоев эпидермиса.
Под роговым лежит зернистый слой. Цитоплазма его клеток заполнена базофильными гранулами кератогиалина. Гранулы содержат неактивный белок-предшественник профилагрин. По мере перемещения клеток в роговой слой происходят дефосфорилирование и протеолиз профилагрина, в результате чего он превращается в филагрин. Последний связывает кератиновые промежуточные филаменты (тонофиламенты) между собой с образованием кератиновых фибрилл (тонофибрилл). Впоследствии филагрин распадается до аминокислот, которые идут на образование веществ, поглощающих ультрафиолетовое излучение и препятствующих потере влаги через кожу. В клетках зернистого слоя содержатся и другие белки-предшественники, например инволюкрин, лорикрин и цистатин А (кератолинин). Трансглутаминаза, связывая эти белки между собой прочными поперечными связями между е-аминогруппой лизина и у-кар-боксильной группой глутаминовой кислоты, образует так называемый роговой конверт — жесткий слой с цитоплазматической ' стороны мембраны ороговевающих клеток. Дефекты филагри-на и трансглутаминазы служат причиной некоторых ихтиозов.
В клетках зернистого слоя имеются также пластинчатые гранулы, или кератиносомы, — мембранные органеллы, в которых содержатся предшественники межклеточных липидов рогового слоя: птиколипиды, гликопротеиды и фосфолипиды. Эти вещества выделяются путем экзоцитоза на границе между зернистым и роговым слоями и гидролизуются до церамидов и свободных жирных кислот. Церамиды, жирные кислоты и холестерин — это и есть межклеточные липиды, играющие важную роль в барьерной функции рогового слоя эпидермиса (Jakubovic and Ackerman, 1992).
Особенности фармакокинетики дерматологических средств
Кожа — самый большой орган человеческого тела. Ее болезни уникальны своей доступностью для диагностики и лечения, а результаты лечения очевидны не только врачу, но и больному. Дерматологические средства можно применять наружно, системно или вводить в очаг поражения. В ряде случаев, например при псориазе, медикаментозное лечение можно сочетать со светолечением.
Препараты для наружного применения имеют много преимуществ. Самое очевидное — простота нанесения препарата на кожу и оценки результатов лечения. К тому же большинство таких препаратов почти не попадают в системный кровоток и, следовательно, не вызывают тяжелых осложнений. По той же причине редко наблюдаются взаимодействия с другими лекарственными средствами. Залог успешного лечения — четкое понимание механизма проникновения лекарственных средств через кожу.
Главным препятствием служит роговой слой эпидермиса. Преодоление веществом рогового слоя — лимитирующая стадия всасывания. Весь процесс всасывания проходит три основных этапа: возникновение концентрационного градиента действующего вещества — движущей силы для его поступления в кожу; установление равновесной концентрации действующего вещества между основой и роговым слоем (зависит от коэффициента распределения); проникновение действующего вещества вглубь кожи (зависит от коэффициента диффузии). Скорость всасывания (точнее — диффузионный поток) описывается следующим уравнением (Piacquadio and Kligman, 1998):
J = С x К x D/X, (65.1)
где J — диффузионный поток; С — концентрация действующего вещества в основе; К — коэффициент распределения; D — коэффициент диффузии; х — толщина рогового слоя эпидермиса.
На всасывание веществ через кожу влияют влажность и температура кожи, возраст, наличие повреждений или окклюзионной повязки, участок тела, на который нанесен препарат. Например, чем лучше увлажнена кожа, то есть чем больше воды содержится в роговом слое, тем быстрее происходит всасывание. Влажность кожи можно повысить, ограничив потери ею воды с помощью окклюзионной повязки или мази на жировой основе. Проницаемость кожи повышена у недоношенных (Barker et al., 1987) и у пожилых, так как их кожа тоньше. Проницаемость выше в тех участках тела, где тонок роговой слой эпидермиса. И наконец, проникновение препаратов через кожу облегчают такие вещества, как диметилсульфоксид, пропиленгликоль и мочевина.
Неповрежденная кожа представляет собой труднопреодолимый барьер для лекарственных средств, однако повреждения и заболевания кожи могут существенно облегчить или затруднить всасывание. Всасывание значительно облегчается после удаления рогового слоя эпидермиса липкой лентой или лейкопластырем. Утолщенный эпидермис бляшек при псориазе, напротив, затрудняет всасывание, тогда как при зудящих дерматита* препараты могут всасываться очень быстро благодаря трещинам на коже. Однако усиленное всасывание препаратов для наружного применения чревато системными побочными эффектами, например угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при лечении сильнодействующими глюкокортикоидами.
Основы
Скорость и степень всасывания препарата через кожу зависят от многих факторов. Действующие вещества, как правило, смешаны с формообразующими веществами, или основой, которая и приводит действующие вещества в соприкосновение с кожей. Основа существенно влияет на всасывание и при правильном выборе сама может благоприятно воздействовать на кожу. Основа должна легко наноситься и удаляться, не должна вызывать раздражения и портить внешний вид. Действующее вещество должно сохраняться в основе в стабильном состоянии и легко высвобождаться из нее. Из-за недостатка знаний о физико-химических свойствах действующих и формообразующих веществ, то есть о распределении действующих веществ между основой и кожей, первые препараты для наружного применения обладали неприемлемой биодоступностью. Полагают, что их фармакокинетику можно значительно улучшить путем замены основ (Guin et al., 1993).
Правильный выбор основы очень важен. В препаратах I для наружного применения основа составляет большую часть объема и, следовательно, существенно влияет на всасывание и эффективность действующего вещества. Выбор основы и скорость проникновения через кожу действующего вещества определяются коэффициентом распределения вещества между гидрофобной и гидрофильной фазами, молекулярной массой вещества и его растворимостью в воде. Растворенные в воде ионы и полярные молекулы, как правило, не проникают через неповрежденный роговой слой эпидермиса.
В зависимости от количества компонентов основы можно разделить на монофазные, двухфазные и трехфазные (рис. 65.1).
К монофазным относятся порошки, мазевые и жидкие основы. Порошки, например крахмал и тальк, впитывают влагу, уменьшают трение, оказывают успокаивающее, смягчающее и охлаждающее действие, но плохо удерживаются на коже и часто скатываются в комки, что ограничивает их применение. Лекарственные формы на основе порошков называются присыпками. Мазевые основы защищают кожу. В качестве мазевых основ используют безводные вещества; они бывают нерастворимые в воде, или жировые (например, вазелин), и водорастворимые (например, полиэтиленгликоль). Мази на жировой основе лучше предохраняют кожу от высыхания, чем мази на водорастворимой основе. Следует подчеркнуть, что мазевые основы сами по себе не увлажняют кожу, а ограничивают потери ею воды, то есть удерживают влагу в роговом слое.
Основное достоинство жидких основ состоит в том, что они быстро испаряются и оказывают охлаждающее и подсушивающее действие. Растворы и лосьоны представляют собой лекарственные формы, в которых действующие вещества либо растворены, либо взвешены в жидкой основе. И те, и другие пригодны для нанесения на покрытые волосами участки тела. Г ели содержат жидкую дисперсионную среду и благодаря присутствию полимера имеют вид студнеобразной массы. Можно сказать, что гель представляет собой сетку с микроскопическими ячейками, заполненными жидкостью. Гели тоже подходят для покрытых волосами участков тела, они обеспечивают лучшее проникновение действующего вещества, чем растворы и лосьоны. Путем смешивания порошков, мазевых и жидких основ можно получить двухфазные и трехфазные основы.
К двухфазным основам относятся болтушки (жидкая основа плюс порошок), пасты (порошок плюс мазевая основа) и кремы (мазевая основа плюс жидкость). В болтушках (например, препаратах оксида цинка) вода испаряется, оставляя на коже порошок. Болтушки оказывают охлаждающее, смягчающее и успокаивающее действие. Пасты бывают подсушивающие, смягчающие и защитные. Их применяют, например, для лечения язв и хронических дерматозов. Кремы представляют собой продукт эмульгирования либо масла в воде (жидкие кремы), либо воды в масле (густые кремы). При нанесении на кожу жидкого крема вода испаряется, оставляя тонкую пленку действующего вещества. Испарение воды оказывает не только охлаждающее, но и подсушивающее действие. Жидкие кремы содержат консерванты, препятствующие размножению бактерий, но способные вызвать аллергический контактный дерматит. Густые кремы содержат меньше воды и больше масла и, следовательно, оказывают смягчающее и увлажняющее действие. Примером трехфазной основы могут служить крем-пасты.
К новейшим основам относятся липосомы и микросферы. Липосомы представляют собой везикулы из фосфолипидов, взвешенные в водной среде; они облегчают проникновение действующего вещества через кожу и улучшают соотношение между пользой и риском лечения. Липосомы особенно легко проникают через поврежденные участки кожи (Korting et al.,1991). Высвобождение действующего вещества происходит в два этапа. В течение некоторого времени после нанесения на кожу препарат сохраняет жидкое состояние и всасывается медленно, затем подсыхает, сливается с кожным салом и проникает в роговой слой. Микросферы — это полимерные частицы микроскопического размера, содержащие действующее вещество. Микросферы обеспечивают дозированное высвобождение последнего и, по-видимому, обладают меньшим раздражающим действием.
Взаимозаменяемость препаратов для наружного применения
Довольно часто вместо препаратов, защищенных торговой маркой, назначают их более дешевые непатентованные аналоги. Однако эти два вида препаратов не всегда взаимозаменяемы. Критериями взаимозаменяемости служат фармацевтическая эквивалентность — наличие в обоих препаратах одного и того же действующего вещества; биоэквивалентность — одинаковая биодоступность действующего вещества в двух разных препаратах; терапевтическая эквивалентность — одинаковые эффективность и токсичность двух препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество. Оценка биодоступности препаратов для наружного применения представляет некоторые трудности. Их сывороточные концентрации обычно низки и не могут служить надежным показателем концентрации вещества в коже. Между тем эти препараты предназначены для создания терапевтической концентрации именно в коже при минимуме системных побочных эффектов (Piacquadio and Kligman, 1998).
С помощью пробы на вазоконстрикцию (см. ниже) были обнаружены различия в биоэквивалентности между многими глюкокортикоидами для наружного применения, защищенными торговой маркой, и их непатентованными аналогами. Кроме того, даже биоэквивалентные препараты не всегда обладают терапевтической эквивалентностью (Olsen, 1991). Это происходит, во-первых, из-за различия основ: действующие вещества могут быть одними и теми же, а формообразующие — разными. Во-вторых, те или иные формообразующие вещества как защищенных торговой маркой препаратов, так и их непатентованных аналогов способны вызывать аллергические реакции или раздражение кожи (Jackson et al., 1989). И наконец, различия между препаратами могут быть обусловлены разной скоростью или степенью всасывания, а также сроками хранения.
Системное лечение и введение лекарственных средств в очаг поражения
Для системного лечения кожных болезней препараты обычно назначают внутрь, реже — в/м (например, метотрексат, глюкокортикоиды). К системному лечению прибегают, когда с помощью препаратов для наружного применения невозможно достичь нужных результатов. Наглядным примером служит лечение онихомикозов (грибковых инфекций ногтей): препараты для наружного применения плохо проникают через твердый кератин ногтевой пластинки, и для излечения требуется системное назначение лекарственных средств. Всасывание препаратов при приеме внутрь и при парентеральном введении обсуждается в гл. 1.
К инъекциям лекарственных средств в очаг поражения прибегают главным образом при воспалительных заболеваниях, но этот метод применим также при бородавках, остроконечных кондиломах и других новообразованиях кожи. Введение лекарственных средств в очаг поражения имеет следующие преимущества: препарат попадает непосредственно в патологический очаг, избегая элиминации при первом прохождении через печень, и долго сохраняется в очаге. Всасывание в системный кровоток различается в зависимости от препарата. Например, при инъекции 20 мг триамцинолона ацетонида возможно снижение уровня кортизола в плазме в течение нескольких дней. От врача, практикующего инъекции в очаг поражения, требуется осведомленность о всасывании используемых препаратов.
Таким образом, успех при лечении кожных болезней зависит от правильного выбора не только препарата, но и пути его введения, а также от состояния барьерной функции кожи и лекарственной формы.
Перспективы
Понимание важной роли основы для всасывания действующего вещества через кожу привело к созданию современных, более эффективных и менее опасных лекарственных средств для наружного применения. С появлением липосом и микросфер стало проще задержать препарат в очаге поражения и ограничить его действие пораженными структурами (например, волосяными фолликулами).
Путем модификации молекулы ретинола были созданы препараты, нашедшие применение во многих областях медицины. Ретиноиды для наружного применения, обладающие большей избирательностью и меньшим раздражающим действием, существенно облегчили лечение обыкновенных угрей. При псориазе используются ретиноиды как для приема внутрь, так и для наружного применения. Ретиноиды нашли место и в медикаментозной профилактике злокачественных новообразований кожи, а новые препараты используются в лечении саркомы Капоши и грибовидного микоза. Дальнейшие изменения химической структуры ретиноидов должны повысить их избирательность к рецепторам и уменьшить число побочных эффектов.
Иммуномодуляторы появились в последние несколько лет. Они облегчили лечение бородавок, злокачественных новообразований и воспалительных заболеваний кожи. Более глубокое изучение патогенеза таких воспалительных заболеваний, как диффузный нейродермит, позволит разработать более эффективное лечение, направленное на нарушенное звено иммунитета.