Отравление мышьяком. Лечение

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

Отравление мышьяком. Лечение

Мышьяк использовался в качестве лекарственного средства и яда в Греции и Риме более 2400 лет назад. Сведения о нем, почерпнутые из документальных и фольклорных источников, побудили первых фармакологов активно исследовать это вещество. В основе многих современных методов медикаментозного лечения лежат ранние работы Эрлиха с органическими соединениями мышьяка. Когда-то такие препараты использовались очень широко. В настоящее время соединения мышьяка применяют только для лечения некоторых тропических заболеваний, например сонной болезни (гл. 41). В США контакт с мышьяком возможен как на производстве, так и в быту (Win-ship, 1984; Hindmarshand McCurdy, 1986; NRC, 1999).

Мышьяк широко распространен в природе. Его обнаруживают в почве, воде и воздухе. В некоторых районах Аргентины, Чили и Тайваня концентрация мышьяка в грунтовых водах сильно повышена, что приводит к многочисленным отравлениям. В Западной Бенгалии (Индия) концентрация мышьяка в питьевой воде тоже очень высока. Аналогичная ситуация сложилась во многих западных штатах США. Мышьяк не добывают отдельно, а получают как побочный продукт при переработке медной, свинцовой, цинковой и других руд. При этом он может попадать в окружающую среду. Воды минеральных источников и стоки геотермальных электростанций выщелачивают мышьяк из богатых этим веществом почвы и горных пород. Кроме того, мышьяк содержится в каменном угле, выделяясь при его сгорании. Еще один источник мышьяка — пестициды и гербициды;с производством этих веществ связано большинство случаев производственных отравлений мышьяком (Landrigan, 1981). Причиной отравлений могут стать фрукты и овощи, обработанные соединениями мышьяка; вдобавок мышьяк может накапливаться в организме различных видов рыб и моллюсков. Иногда мышьяк добавляют в корм домашних птиц и других домашних животных для ускорения их роста. В среднем человек получает приблизительно 10 мкг мышьяка в сутки, преимущественное пищей и водой.

Мышьяковистый водород (арсин) и мышьяковистый ангидрид применяют в производстве кремниевых микросхем, арсенш галлия и металлический мышьяк — в прои зводстве сложных полупроводников, содержащих элементы III и V групп периодической системы Менделеева (такие полупроводники нужны для изготовления светодиодов, лазеров и солнечных батарей). И то, и другое производство может служить источником металлического мышьяка, который используется в технологических процессах или образуется в качестве побочного продукта.

Химическое состояние

Мышьяк существует в нескольких состояниях (металлический, трехвалентный и пятивалентный). Токсичность того или иного соединения мышьяка зависит от степени его накопления в тканях, которая определяется скоростью экскреции вещества. В общем случае соединения мышьяка располагаются в порядке возрастания токсичности следующим образом: органические соединения мышьяка < As5+ < As3+ < AsH3 (мышьяковистый водород).

В органических соединениях атом мышьяка связан с атомом углерода ковалентной связью, причем мышьяк может находиться как в трех-, так и в пятивалентном состоянии. Сальварсан, или арсфенамин (производное арсенобензола), содержит трехвалентный мышьяк, арсанилат натрия — пятивалентный.

Органические соединения мышьяка обычно выводятся быстрее, чем неорганические.

Структурные формулы сальварсана и арсанилата натрия.

В пятивалентном состоянии мышьяк присутствует в арсена-тах —солях мышьяковой кислоты, H3As04 (например, гидроар-сенат свинца, PbHAs04). Соединения пятивалентного мышьяка имеют гораздо меньшее сродство к сульфгидрильным группам и, следовательно, значительно менее токсичны, чем соединения трехвалентного мышьяка. Арсениты — соли мышьяковистых кислот (например, арсенит калия, KAsOj), содержат трехвалентный мышьяк. Мышьяковистый водород (AsH3) — газообразное соединение трехвалентного мышьяка — отличается по токсическому действию от других соединений мышьяка. Механизм действия. Арсенаты вызывают разобщение окисления и фосфорилирования в митохондриях, конкурируя с неорганическим фосфатом в процессе синтеза АТФ. Образующийся в результате эфир мышьяковой кислоты нестабилен и быстро гидролизуется.

Соединения трехвалентного мышьяка, в том числе неорганические арсениты, в первую очередь реагируют с сульфгидриль-ными фуппами и, следовательно, ингибируют многие ферменты. Особенно чувствителен к соединениям трехвалентного мышьяка пируватдегидрогеназный комплекс: в результате взаимодействия этих соединений с двумя сульфгидрильными группами липоевой кислоты образуется стабильное шестичленное кольцо:

Всасывание, распределение и выведение

Всасывание плохо растворимых соединений мышьяка, таких, как мышьяковистый ангидрид (As203), в значительной мере зависит от их физического состояния. В виде крупных частиц такие вещества менее токсичны, так как они выводятся с калом, не успев всосаться. Соли мышьяковистой кислоты лучше растворяются в воде, чем мышьяковистый ангидрид, и легче всасываются. Согласно экспериментальным данным, степень всасывания соединений мышьяка (как трех-, так и пятивалентного) достаточно высока — 80-90%.

Распределение мышьяка зависит от того, какое из его соединений попало в организм и сколько времени прошло с момента контакта с мышьяком. Мышьяк накапливается преимущественно в печени, почках, сердце и легких. В значительно меньших количествах его обнаруживают в мышцах и нервной ткани. Кератин содержит много сульфгидрильных групп, поэтому больше всего мышьяка присутствует в волосах и ногтях. Мышьяк начинает откладываться в волосах в течение 2 нед после попадания в организм и обнаруживается в них на протяжении нескольких лет. Благодаря химическому сходству с фосфором мышьяк накапливается в костях и зубах, сохраняясь там в течение долгого времени. Мышьяклегко проходит через плаценту и поражает плод. Концентрация мышьяка в пуповинной крови такая же, как и в крови матери.

Соединения мышьяка быстро подвергаются биотрансформации и у лабораторных животных, и у человека (рис. 67.5). Арсенаты (соединения пятивалентного мышьяка) превращаются в арсениты (соединения трехвалентного мышьяка) с образованием окисленного глутатиона. Арсениты метилируются с образованием метиларсенита и диметиларсенита, которые легко выводятся из организма. Мышьяк элиминируется разными путями (с калом, мочой, потом, молоком, волосами, через легкие и кожу). У человека основной путь выведения — через почки; Т )/2 составляет 3—5 сут, что значительно меньше, чем у тяжелых металлов. Метилированные производные мышьяка менее активно реагируют с эндогенными соединениями, оказывают меньший цитотоксический эффект и легче выводятся с мочой, чем неорганические соединения (NRC, 1999). Среди соединений мышьяка, которые выводятся с мочой, 10—30% приходится на неорганические соединения, еще 10—20% — на метилар-сениты и 55—75% — на диметиларсениты.

Токсическое действие мышьяка

Действие соединений мышьяка разнообразно и затрагивает многие органы и системы (см. ниже). Сердечно-сосудистая система. При остром и подостром отравлении небольшие дозы неорганических соединений мышьяка оказывают легкое сосудорасширяющее действие. Повышение проницаемости капилляров приводит к скрытым отекам (особенно на лице) и увеличению веса, что ранее ошибочно расценивалось как тонизирующий эффект. В наибольшей степени возрастает проницаемость капилляров внутренних органов. При воздействии более высоких доз возможно значительное снижение ОЦК вследствие выхода плазмы из сосудистого русла. В результате развиваются артериальная гипотония, сердечная недостаточность и аритмии. При хроническом отравлении мышьяком поражаются периферические артерии (Engel et al., 1994), вплоть до гангрены конечностей, чаще всего — ступней.

Рисунок 67.5. Метаболизм соединений мышьяка у человека. Г— SH Г—S—S—Г — окисление глутатиона (Г-SH) до дисульфида (Г—S—S—Г).

Длительный контакте мышьяком может сопровождаться поражением миокарда и артериальной гипотонией.

ЖКТ

Острое и подострое отравление мышьяком проявляется разнообразными желудочно-кишечными нарушениями, от слабых схваткообразных болей в животе и поноса до тяжелого геморрагического гастроэнтерита, сопровождающегося шоком. При хроническом отравлении симптомы поражения ЖКТ обычно отсутствуют. В небольших дозах неорганические соединения мышьяка, особенно трехвалентного, вызывают незначительное полнокровие внутренних органов. При отравлении более высокими дозами наблюдается выход плазмы из капилляров и образование везикул под слизистой ЖКТ. Везикулы впоследствии разрываются, эпителий слущивается, плазма поступает в просвет кишечника, увеличивая объем кишечного содержимого. Повреждение тканей и увеличение объема кишечного содержимого приводит к усилению перистальтики и появлению характерного обильного водянистого стула, напоминающего рисовый отвар. Из-за подавления пролиферации эпителия повреждение тканей усиливается. Вскоре в кале появляется кровь. Поражение верхних отделов ЖКТ обычно проявляется рвотой с примесью крови. Возможен стоматит. Иногда симптомы нарастают настолько незаметно, что отравление мышьяком долго остается нераспознанным.

Почки

Возможно тяжелое поражение почек, обусловленное токсическим действием мышьяка на почечные капилляры, канальцы и клубочки. Сначала поражаются клубочки и появляется протеинурия. Позже возникают дистрофия и некроз эпителия канальцев. Часто наблюдается олигурия с протеинурией, гематурией и цилиндрурией.

Кожа

При отравлении мышьяком в первую очередь страдает кожа. Гиперпигментация кожи туловища и конечностей (диффузная или в виде мелких пятен) часто бывает первым проявлением хронического отравления мышьяком. Время появления гиперпигментации зависит от дозы; ее можно обнаружить уже через 6 мес после контакта с мышьяком. С годами возникает гиперкератоз, главным образом в области ладоней и подошв. При длительном приеме неорганических соединений мышьяка в низких дозах возникает расширение сосудов кожи, в результате чего она приобретает характерный цвет («кровь с молоком»). Со временем мышьяк может вызвать рак кожи.

Нервная система

Острое или подострое отравление высокими дозами мышьяка может сопровождаться энцефалопатией, но чаще всего мышьяк вызывает полинейропатию с дизестезией по типу «носков» и «перчаток», сходную с синдромом Гийена— Барре (Donofrio et al., 1987). Впоследствии возникает слабость мышц конечностей; при длительном контакте с мышьяком снижаются сухожильные рефлексы, мышцы атрофируются. Изменения в головном мозге обусловлены главным образом поражением сосудов и наблюдаются как в сером, так и в белом веществе. Характерный признак — множественные симметричные очаги геморрагического некроза.

Кровь

Неорганические соединения мышьяка воздействуют на костный мозг и вызывают изменение клеточного состава крови.

В анализах крови обычно обнаруживают анемию с легкой или умеренной лейкопенией, иногда — эозинофилию. При более продолжительном контакте с мышьяком возникает анизоци-тоз. Васкуляризация костного мозга усиливается. Некоторые поздние гематологические расстройства могут быть следствием нарушения всасывания фолиевой кислоты. При отравлении органическими соединениями мышьяка тяжелые необратимые изменения в крови и костном мозге наблюдаются редко.

Печень

Неорганические и некоторые вышедшие в настоящее время из употребления органические соединения мышьяка оказывают сильное токсическое действие на печень, вызывая жировую дистрофию, центролобулярный некроз и цирроз. Тяжесть поражения может быть разной: от легкой до крайне тяжелой, со смертельным исходом. Обычно повреждается паренхима печени, но в некоторых случаях клиническая картина напоминает обструкцию общего желчного протока, а в печени обнаруживают перихолангит и желчные цилиндры в желчных капиллярах.

Злокачественные новообразования

Еще более 100 лет назад было замечено, что применение препаратов, содержащих мышьяк, может вызвать рак кожи (Hutchinson, 1887). В 1980 г. Международное агентство по изучению рака пришло к заключению, что неорганические соединения мышьяка оказывают канцерогенное действие как на кожу, так и на легкие (при вдыхании). Позднее было показано, что повышенная заболеваемость раком легкого и раком мочевого пузыря на Тайване, в Аргентине и Чили обусловлена высокой (порядка нескольких миллиграммов на литр и выше) концентрацией мышьяка в питьевой воде. Сообщалось также об увеличении риска других злокачественных новообразований, например рака почки и печени, хотя связь между этими заболеваниями и мышьяком не столь очевидна. В то же время недавно обнаружено, что мышьяк эффективен при остром промиелоцитарном лейкозе (Chen et al., 1996).

Острое отравление мышьяком

Установление предельно допустимого содержания мышьяка в пищевых продуктах и производственных помещениях способствовало не только снижению риска отравлений, но и сокращению промышленного использования этого вещества. В настоящее время растет лишь производство содержащих мышьяк гербицидов.

За последние десятилетия существенно уменьшилось число непреднамеренных отравлений мышьяком, а также случаев применения мышьяка с целью убийства или самоубийства. Прежде распространенной причиной отравлений был легкодоступный, сходный по внешнему виду с сахаром и практически безвкусный мышьяковистый ангидрид (AS2O3).

Желудочно-кишечные нарушения обычно появляются примерно через час после поступления мышьяка в ЖКТ, а если в желудке содержится пища, то позднее, даже через 12 ч. Сначала появляются жжение губ, ощущение комка в горле, затруднения при глотании, затем — мучительная боль в эпигастрии, рвота фонтаном и тяжелый понос. Часто наблюдаются олигурия, протеинурия и гематурия; возможна анурия. Нередки жалобы на спазмы скелетных мышц и сильную жажду. Дальнейшая потеря жидкости приводит к развитию шока. В конце концов могут возникнуть судороги (вследствие гипоксии головного мозга) и кома со смертельным исходом. При тяжелом отравлении смерть может наступить в течение часа, но чаше — в течение 24 ч. Если лечение начато вовремя и больной выживает, впоследствии |развиваются нейропатии и другие нарушения. В одном исследовании у 37 из 57 выживших больных отмечались нейропатии, у 5 — энцефалопатия. Двигательные расстройства отсутствуют только в самых легких случаях; часто формируются инвалиди-зирующие остаточные дефекты (Jenkins, 1966).

Хроническое отравление мышьяком

Наиболее распространенные ранние признаки хронического отравления мышьяком — мышечная слабость и боль в мышцах, гиперпигментация кожи (особенно шеи, век, сосков и подмышечных впадин), гиперкератоз и отеки. Желудочно-кишечные нарушения менее выражены, чем при остром отравлении. К другим симптомам, позволяющим заподозрить отравление мышьяком, относятся чесночный запах изо рта и от пота, повышенное слюно- и потоотделение, стоматит, генерализованный зуд, боль в горле, насморк, слезотечение, чувство онемения, жжения и покалывания в конечностях, дерматит, гипопигментация и алопеция. Заболевание может развиваться постепенно; сначала появляются слабость, вялость, снижение аппетита, иногда — тошнота и рвота, а также понос или запор. Вдальнейшем возникают симптомы, напоминающие острый ринит. Типичны дерматит, гиперкератоз ладоней и подошв. Еше один характерный признак — отложение мышьяка в ногтях в виде поперечных белых полосок (линии Ми), которые обычно появляются через 6 нед после контакта с мышьяком. Поскольку ногти растут со скоростью О, I мм/сут, по линиям Ми можно приблизительно определить, когда произошло отравление. Наблюдается шелушение кожи; слущивание эпителия может происходить и в других органах. Печень увеличивается; при обструкции желчных путей появляется желтуха. В итоге может возникнуть цирроз печени.

Возможна почечная недостаточность. При выраженной интоксикации развивается энцефалопатия. Нейропатия приводит к параличам и нарушению чувствительности в конечностях; в отличие от свинцового отравления, в большей степени поражаются ноги, а не руки. Сильно страдает костный мозг. При тяжелом отравлении затрагиваются все форменные элементы крови. Лечение. При остром отравлении необходимо стабилизировать состояние больного и предотвратить дальнейшее всасывание мышьяка. Важно поддерживать ОЦК, поскольку желудочно-кишечные нарушения могут вызвать гиповолемический шок со смертельным исходом. Для устранения артериальной гипотонии помимо инфузионной терапии применяют вазопрессорные средства.

Каммексобразующие средства. При остром отравлении сначала обычно назначают димеркапрол (3—4 мг/кг в/м каждые 4— 12 ч). Препарат вводят до тех пор, пока не исчезнут симптомы поражения ЖКТ, а в кале не появится активированный уголь (если он применялся). После этого вместо димеркапрола назначают пеницилламин в дозе не более 2 г/сут в 4 приема в течение 4 сут. Если по окончании лечения симптомы возобновились, провопят повторный курс пеницилламина. Многообещающие результаты получены при использовании сукцимера — производного димеркапрола(Grazianoetal., 1978; Lenzetal., 1981; Fournier etal., 1988). Тем не менее сукцимер пока одобрен ФДА только для лечения свинцового отравления у детей.

При хроническом отравлении тоже можно применять димеркапрол в сочетании с пеницилламином, но обычно достаточно одного пеницилламина. Во время лечения периодически измеряют концентрацию мышьяка в моче. Длительность лечения зависит от результатов этих измерений и состояния больного. Побочные эффекты комплексобразующих средств (см. ниже) ограничивают их применение. При тяжелой нефропатии, вызванной мышьяком, может потребоваться гемодиализ. Сообщалось об успешном удалении мышьяка с помощью этого метода (Vaziri et al.. 1980).

Мышьяковистый водород. Этот газ, образующийся при электролитической или металлотермической переработке содержащих мышьяк полиметаллических руд, изредка становится причиной производственных отравлений. При отравлении мышьяковистым водородом, в отличие от отравлений другими соединениями мышьяка, быстро развивается тяжелый гемолиз, который часто приводит к смерти. По-видимому, гемолиз обусловлен взаимодействием мышьяковистого водорода с гемоглобином и последующей реакцией образовавшегося комплекса с кислородом. Через несколько часов после отравления возникают головная боль, снижение аппетита, рвота, парестезия, боль в животе, озноб, гемоглобинурия, повышение уровня билирубина в крови и анурия. Гемолиз, боль в животе и гематурия составляют классическую триаду симптомов отравления мышьяковистым водородом. Через 24 ч развивается желтуха. Вследствие метге-моглобинемии и желтухи кожа часто приобретает бронзовый оттенок. В почках обычно обнаруживают гемоглобиновые цилиндры, а также набухание и некроз клеток проксимальных канальцев. Если больной не погибает от тяжелого гемолиза, причиной смерти нередко становится почечная недостаточность. Так как комплекс гемоглобина с мышьяковистым водородом не выводится при диализе, в тяжелых случаях показано обменное переливание крови. Можно использовать и форсированный щелочной диурез. Назначать димеркапрол не рекомендуется, поскольку он не устраняет гемолиз и не улучшает функцию почек.

Важно отметить, что многие металлы (например, свинец) содержат примесь мышьяка или сурьмы. При взаимодействии таких металлов с кислотами могут образовываться соответственно мышьяковистый водород и сурьмянистый водород.