Кальциевый обмен
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Средства, влияющие на обмен кальция и метаболизм костной ткани
В ранних изданиях основой упор в этой главе делался на гормональных механизмах поддержания постоянной концентрации кальция в крови, их нарушениях и способах коррекции этих нарушений. Однако за последние годы структура заболеваемости, связанной с нарушениями кальциевого обмена, существенно изменилась. Первичный гиперпаратиреоз диагностируется чаще, чем раньше, но обычно его симптомы слабо выражены, и он не всегда требует лечения. На первый же план выступили нарушения метаболизма костной ткани, а именно — остеопороз. Переломы, риск которых у больных остеопорозом резко повышен, особенно переломы шейки бедренной кости, стали важнейшей причиной инвалидности и смерти, а также увеличения медицинских расходов в развитых странах. Сегодня накоплено множество данных о возрастной динамике массы костной ткани и о роли генетических факторов, питания, физической активности и половых гормонов в метаболизме костей. Установлено, что любые факторы, способствующие возрастному уменьшению массы костной ткани, в конечном счете действуют через один механизм — нарушение процессов ее обновления.
Становится все более очевидным, что регулярные физические упражнения, достаточное потребление кальция (с пищевыми продуктами или в виде специальных добавок) и своевременная заместительная терапия эстрогенами тормозят обновление костной ткани, замедляют ее потерю и снижают риск переломов, то есть служат эффективным способом профилактики остеопороза. Что же касается лечения остеопороза, то оно и по сей день остается крайне трудной задачей. Эстрогены, кальций и другие лекарственные средства (например, дифосфонаты) тормозят резорбцию костей, но не стимулируют остеогенез и поэтому не решают проблему восстановления массы костной ткани. Более того, поскольку резорбция костей и остеогенез — два тесно связанных друг с другом процесса, обеспечивающих обновление костной ткани, подавление резорбции приводит к замедлению остеогенеза. Таким образом, важнейшая задача — получение лекарственных средств, способных увеличивать массу костной ткани. В качестве возможных средств для лечения остеопороза привлекают внимание аналоги ПТГ, витамин D и его производные, а также различные белки — регуляторы морфогенеза костей.
Сегодня известно, что витамин D влияет на дифференцировку клеток, причем это влияние не связанно с действием на обмен кальция. Кальцитриол — активная форма витамина D — оказался многообещающим средством лечения псориаза; проверяется действие этого препарата и при некоторых злокачественных новообразованиях. Лечебному применению кальцитриола препятствует влияние последнего на концентрацию кальция в крови, но сейчас появляются аналоги витамина D, не оказывающие такого действия. Это открывает новые возможности для применения препаратов витамина D при разных заболеваниях — от первичного и вторичного гиперпаратиреоза до злокачественных новообразований, в том числе лейкозов.
Кальций
Кальций — основной внеклеточный двухвалентный катион. В организме здоровых мужчин и женщин содержится соответственно около 1300 и 1000 г кальция, из которых более 99% — в костях. Небольшие количества кальция присутствуют в плазме и межклеточной жидкости и еще меньшие — в клетках, где в покое концентрация ионизированного кальция составляет примерно 0,1 мкмоль/л. Под влиянием химических, электрических или механических стимулов кальций входит в клетки, и его внутриклеточная концентрация достигает 1 мкмоль/л. При этом он взаимодействует со специфическими кальцийсвязывающими белками, которые активируют множество внутриклеточных процессов. Главный кальцийсвязываюший белок — кальмодулин. Это высококонсервативный белок, каждый моль которого связывает 4 моля кальция. Ионы кальция необходимы для возбуждения нейронов, выделения медиаторов, мышечного сокращения, поддержания структуры мембран, свертывания крови и многих других физиологических реакций. Кроме того, кальций выполняет роль второго посредника многих гормонов, медиаторов и пр.
Осуществление всех этих разнообразных функций возможно лишь при определенной концентрации ионизированного кальция. В плазме человека концентрация кальция составляет 8,5—10,4 мг% (2,1—2,6 ммоль/л). Примерно 45% этого количества связано с белками (главным образом с альбумином) и 10% образует комплексы с анионами буферных систем (цитратом и фосфатами). Остальное приходится на долю ионизированного кальция, который и обладает физиологической активностью. Именно уменьшение концентрации ионизированного кальция вызывает симптомы гипокальциемии. Для того чтобы по общей концентрации кальция в плазме судить о концентрации ионизированного кальция, необходимо знать концентрацию белка. Здесь помогает следующее приблизительное правило: отклонение концентрации альбумина в плазме на 1 г% (норма — 4 г%) должно сопровождаться изменением общей концентрации кальция на 0,8 мг%.
Концентрация кальция в крови находится под строгим гормональным контролем. Гормоны влияют на его всасывание в кишечнике и выделение почками, а также регулируют поступление в кровь кальция, запасенного в костях. Запасы кальция. Более 99% всего кальция в организме содержится в костях в кристаллической форме, напоминающей минерал гидроксиапатит Са|0(РО4)6(ОН)2. Минеральное вещество костей содержит и другие ионы, в том числе натрий, калий, магний и фтор. Количество кальция в костях зависит от соотношения между резорбцией и остеогенезом — двух сопряженных процессов постоянного обновления костной ткани (см. ниже). Кроме того, в костях имеется лабильная фракция кальция, из которой он легко выходит в межклеточную жидкость костей, а из нее — в кровь. На скорость всех этих процессов влияют лекарственные средства, гормоны, витамины и другие факторы.
Всасывание и экскреция кальция
Жители США примерно 75% кальция, поступающего с пищей, получают с молоком и молочными продуктами. Суточная потребность в кальции у подростков составляет 1300 мг, у лиц до 24 лет — 1000 мг, у мужчин и женщин старше 50 лет — 1200мг(см. часть XIII, «Введение») (Institute of Medicine, 1997). В то же время медиана потребления кальция мальчиками и девочками в возрасте 9 лет и старше составляет соответственно 865 и 625 мг/сут, а у женщин после 50 лет она постепенно снижается до 517 мг/сут (Institute of Medicine, 1997).
На рис. 62.1
приведена схема обмена кальция. Кальций поступает в организм только из кишечника. В ЖКТ он усваивается лишь частично. Всасывание кальция обеспечивается двумя механизмами. В проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки происходит активный витамин-Э-зависимый транспорт кальция. Кроме того, большое количество кальция всасывается путем облегченной диффузии по всей длине тонкой кишки. Обязательные потери кальция через кишечник составляют примерно 150 мг/сут; это количество содержится в секрете слизистой, желчи и слущивающихся клетках кишечника.
Усвояемость кальция обратно пропорциональна его потреблению: при низком содержании в пище доля всасываемого кальция возрастает, отчасти вследствие усиления активации витамина D. С возрастом эта компенсаторная реакция существенно ослабевает. Некоторые лекарственные средства (например, глюкокортикоиды и фенитоин) угнетают всасывание кальция. Определенные присутствующие в пище соединения (например, фитиновая и щавелевая кислоты) препятствуют всасыванию кальция, образуя с ним нерастворимые комплексы. Усвояемость кальция падает и при заболеваниях, сопровождающихся стеатореей, поносом или хроническим нарушением всасывания.
Экскреция кальция с мочой зависит от соотношения его клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. В сутки фильтруется примерно 9 г кальция, и более 98% этого количества реабсорбируется. Реабсорбция кальция регулируется ПТГ, но на нее влияют также количество фильтруемого натрия, присутствие нереабсорби-руемых анионов и диуретики. Экскреция кальция с мочой непосредственно связана с потреблением (а, соответственно, и с экскрецией) натрия. Петлевые диуретики увеличивают экскрецию кальция. Напротив, тиазидные диуретики обладают уникальной способностью нарушать связь между экскрецией натрия и кальция, приводя к снижению экскреции кальция (Lemann et al., 1985). Потребление белка также влияет на экскрецию кальция с мочой, что связано, вероятно, с действием серосодержащих аминокислот на функцию почечных канальцев. У здоровых людей содержание кальция в моче лишь в слабой степени зависит от его количества в пище. Во время лактации значительные количества кальция экскре-тируются с молоком. Небольшое количество этого элемента теряется с потом.
Обновление костной ткани
Сразу же после образования костной ткани в ней начинается непрерывный процесс обновления (резорбции и остеогенеза), который продолжается в течение всей жизни. После прекращения линейного роста, когда масса костной ткани достигает максимума, дальнейшие ее изменения в конечном счете определяются именно динамикой процессов обновления. Эти процессы независимо протекают в огромном количестве отдельных участков — единиц костного обновления (рис. 62.2). Обновление происходит на костной поверхности, примерно 90% которой в норме неактивно и покрыто тонкой клеточной выстилкой. В ответ на физические или биохимические сигналы костномозговые клетки-предшественники перемещаются к поверхности кости и, сливаясь друг с другом, превращаются в характерные многоядерные остеокласты; последние резорбируют расположенный под ними костный слой, образуя в нем углубления.
Образование остеокластов регулируется цитокинами (например, М-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-6, фактором дифференцировки остеокластов), которые вырабатываются остеобластами. Недавние исследования проливают свет на механизмы этого процесса (Suda et al., 1999). Белок, продукция которого необходима для образования активных остеокластов, получил название RANK (Receptor for Activating NFkB“- рецептор, активирующий фактор транскрипции NFkB). Естественным лигандом этого рецептора служит фактор дифференцировки остеокластов (называемый также RANK-лигандом), расположенный на мембране остеобластов. Взаимодействуя с белком RANK, фактор дифференцировки остеокластов индуцирует созревание остеокластов. Действительно, антитела к этому фактору предотвращают усиливающее резорбцию действие многих регуляторов обновления костной ткани (Yasuda et al., 1998). Фактор дифференцировки остеокластов не только запускает дифференцировку предшественников остеокластов, но и активирует зрелые остеокласты (Jimi et al., 1999). Ц Остеобласты вырабатывают также растворимый ингибитор, называемый остеопротегерином, который выступает в роли ложного рецептора для фактора дифференцировки остеокластов. В условиях, способствующих усилению резорбции костной ткани (например, при дефиците эстрогенов), выработка остеопротегерина угнетается, фактор дифференцировки остеокластов свободно взаимодействует с белком RANK и образование остеокластов усиливается. При восстановлении уровня эстрогенов выработка остеопротегерина увеличивается и он препятствует связыванию фактора дифференцировки остеокластов с рецептором.
В результате резорбции в компактном веществе кости образуются туннели в каналах остеонов, а в губчатом веществе — неровные участки поверхности, носящие название резорбцион-ных (гаушиповых) лакун. По окончании резорбции остается полость глубиной около 60 мкм, граничащая в своей самой глубокой части с линией склеивания (областью рыхло организованных коллагеновых волокон). По завершении стадии резорбции на дно полости поступают преостеобласты, образующиеся из клеток стромы костного мозга. Преостеобласты приобретают характерные черты остеобластов и начинают восстанавливать резорбированную кость, образуя новые компоненты органического матриксаколлаген, остеокальцин и другие белки. Как только слой новообразованного органического матрикса достигает примерно 20 мкм, начинается его минерализация. Весь цикл обновления в норме занимает около 6 мес.
Если остеогенез количественно соответствует резорбции то обновление не приводит к изменению массы ткани. Однако в силу недостаточной эффективности обновления после каждого его цикла сохраняется небольшой дефицит массы. С годами такой дефицит увеличивается, чем и объясняется известное уменьшение массы костной ткани, начинающееся вскоре после прекращения роста. Изменение скорости обновления — это общий конечный механизм влияния различных стимулов (недостаточного питания, гормонов, лекарственных средств и т. п.) на состояние костей. Общая скорость обновления костной ткани зависит от динамики отдельных составляющих этого процесса. Гормональные изменения часто приводят к активации обновления костной ткани или увеличению количества единиц костного обновления. Это происходит, например, при тиреотоксикозе, гиперпаратиреозе и гипервитаминозе D. Другие факторы в частности высокие дозы глюкокортикоидов и этанол, нарушают функцию остеобластов. Наконец, дефицит эстрогенов, по-видимому, усиливает активность остеокластов (Marcus 1987; Dempster, 1992).
В каждый момент времени существует некоторый дефицит массы костной ткани, который определяется еще не заполненными очагами резорбции. В ответ на любой стимул, изменяющий скорость появления новых единиц костного обновления, этот дефицит увеличивается или уменьшается, пока не установится новое равновесие между резорбцией и остеогенезом.
Читайте основную статью: Физиология восстановления костной ткани
Физиологические эффекты кальция
Нервы и мышцы
Умеренное повышение концентрации кальция во внеклеточной жидкости может и не сопровождаться клиническими признаками нарушения функции нервной и мышечной систем. Однако при выраженной гиперкальциемии возбудимость нервов и мышц снижается, что приводит к развитию мышечной слабости, сонливости и даже к коме. Напротив, умеренное снижение концентрации кальция повышает возбудимость, приводя к появлению симптомов Хвостека и Труссо,тетанических судорог и ларингоспазма. Считается, что поступление Са в клетки осуществляется: 1) путем облегченной диффузии (с помощью переносчика), 2) за счет Na+/CaJ+-o6MeHa, 3) через каналы. Проницаемость последних регулируется гормонами и медиаторами, а во многих клетках эти каналы являются потенциалзависимыми. В печени и скелетных мышцах внутриклеточный кальций обратимо поглощается соответственно эндоплазматическим и саркоплазматическим ретикулумом.
Ионы кальция играют важную роль в электромеханическом сопряжении. Потенциал действия вызывает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума мышечной клетки. Освобожденный кальций связывается с тропонином, снимая блокирующее влияние тропомиозина на взаимодействие актина с миозином, и тем самым активирует процесс сокращения. Когда кальций вновь поглощается саркоплазматическим ретикулумом, восстанавливается блокирующее действие тропомиозина и мышца расслабляется.
Ионы кальция необходимы и для экзоцитоза, поэтому они играют важную роль в сопряжении стимуляции с секрецией в большинстве экзокринных и эндокринных желез. Секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников, выделение медиаторов в синапсах и высвобождение некоторых других биологически активных веществ (например, гистамина тучными клетками) — все эти процессы требуют присутствия кальция. Сердечно-сосудистая система. Ионы кальция играют важнейшую роль в электромеханическом сопряжении в сердечной мышце, а также в проведении электрических импульсов по определенным участкам сердца, в частности в АВ-узле. Деполяризация волокон сердечной мышцы открывает потенциалзависимые кальциевые каналы (так называемые медленные кальциевые каналы), через которые во время плато потенциала действия кальций поступает внутрь клетки. Локальное повышение концентрации кальция вызывает открывание кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума, что еще больше увеличивает концентрацию кальция в цитоплазме и приводит к сокращению. В некоторых клетках, например в клетках АВ-узла, потенциал действия почти полностью обеспечивается за счет поступления кальция через медленные кальциевые каналы.
Цикл обновления костной ткани. А Поверхность трабекулы в покое. Б. Многоядерные остеокласты «выедают» лакуну глубиной примерно 20 мкм. В. Увеличение глубины лакуны до 60 мкм осуществляется макрофагами. Г. На дно полости поступают преостеобласты. Д. Остеобласты секретируют новый органический матрикс. Е. Продолжается секреция матрикса, и начинается его минерализация. Ж. Минерализация новообразованного матрикса завершена. Восстанавливается состояние покоя, но небольшой дефицит костной ткани все же сохраняется. Marcus, 1987.
В гладких мышцах, в том числе в гладких мышцах сосудов, кальций обеспечивает сокращение и часто создает существенную часть деполяризующего тока. Поэтому антагонисты кальция оказывают сильное влияние на сократимость миокарда и гладких мышц сосудов, равно как и на проведение импульсов в сердце. Эти препараты занимают важное место среди антиангинальных, антиаритмических и гипотензивных средств (гл. 32,33 и 35). Прочие эффекты. Ионы кальция поддерживают целость слизистых, участвуют в адгезии клеток и обеспечивают функции клеточных мембран. Кальций играет важную роль в механизмах свертывания крови, хотя и не применяется в качестве лечебного средства при нарушениях свертывания. Кальция хлорид оказывает закисляющее действие на мочу (хотя соли аммония в этом отношении гораздо эффективнее) и способствует диурезу.