Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Содержание
Жаропонижающие средства
Эйкозаноиды
Из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназ (ЦОГ 1 и ЦОГ 2) возникают кислоты, содержащие циклическую структуру с двумя длинноцепочечными заместителями: простагландины, простациклины и тромбоксаны. Липоксигеназа преобразует арахидоновую кислоту в лейкотриены, не имеющие циклической структуры в неразветвленной углеродной цепи (А). Субстраты, возникающие из арахидоновой кислоты, быстро инактивируются; это локальные гормоны. Простагландоны и лейкотриены объединяют большое число родственных соединений. В данном обзоре рассмотрены только самые важные простагладины (PG) и их действие: PGE2 тормозит образование желудочного сока, повышает выработку слизи (защитный эффект), вызывает бронхоконстрикцию. PGF2a усиливают сокращения матки. PGI2 (простациклин) оказывает сосудорасширяющий эффект и усиливает выделение натрия почками. Простагландины, возникшие с помощью фермента ЦОГ 2, участвуют в развитии воспаления: повышают чувствительность ноцицепторов, понижают болевой порог, способствуют развитию воспалительной реакции, вызывая повышение температуры тела.
Простациклин возникает в эндотелии сосудов и играет важную роль для сосудистой системы. Он расширяет кровеносные сосуды и препятствует агрегации тромбоцитов (функциональный антагонист тромбоксана).
Тромбоксан — локальный гормон тромбоцитов, способствует их агрегации. Небольшой дефект стенки сосуда или капилляра вызывает образование тромбоксана.
Лейкотриены возникают преимущественно в лейкоцитах и тучных клетках. Первично образованные лейкотриены могут быть связаны с глутатионом. Этот комплекс, разрушаясь, дает вновь глутаминовую кислоту и глицин, увеличивая тем самым число действующих веществ в месте воспаления. Лейкотриены как участники воспалительного процесса стимулируют миграцию лейкоцитов и повышают их активность. При анафилактических реакциях они вызывают расширение сосудов, повышают их проницаемость и индуцируют бронхоконстрикцию.
Терапевтическое применение синтетических эйкозаноидов. Попытки производить стабильные производные простагландинов и использовать их в терапевтических целях до сих пор не имели большого успеха. Динопростон и мифепростон применяются для стимуляции активности матки. Мизопростол был предложен как средство для защиты слизистой оболочки желудка, однако при его испытаниях были обнаружены системные побочные эффекты. Все эти препараты имеют ограниченную органоспецифичность.
Жаропонижающие анальгетики
Эти многочисленные очень важные лекарственные средства, применяемые для обезболивания, лечения воспалительных заболеваний и снижения повышенной температуры тела, удобно разделить на две группы по механизму действия и целям применения.
Первая группа жаропонижающие анальгетики. Вторая группа — нестероидные противовоспалительные препараты, которые проявляют кислотные свойства.
Жаропонижающие анальгетики и производные n-аминофенола или пиразолона оказывают наилучший обезболивающий и жаропонижающий эффект, однако до сих пор механизм их действия выяснен не до конца. К этой группе лекарств относятся парацетамол, феназон и метамизол.
Парацетамол эффективен при зубной и головной боли, менее показан при болях воспалительной природы и висцеральных болях. Сильное жаропонижающее средство. Дозы: для взрослых 0,5-1,0 г до 4 раз в сутки, время полувыведения 2 ч. Парацетамол выводится через почки (после взаимодействия с серной и глюкуроновой кислотой). Небольшие количества поступившего в организм парацетамола в печени с помощью СУР-450 преобразуются в активный метаболит, который инактивируется, соединяясь с глутатионом. При отравлении парацетамолом (при приеме более 10 г — по ошибке или с суицидальными намерениями) повреждается печень; в качестве антидота используют ацетил цистеин, который содержит необходимые в этом случае SH-группы. Такая мера может спасти жизнь. Длительный прием парацетамола приводит к нарушению работы почек; аналогичное действие имеют комбинированные препараты на основе парацетамола. Применения таблеток парацетамола с кодеином едва ли следует опасаться.
Метамизол является производным пиразолона. Сильное жаропонижающее средство применяется также при коликах, поскольку оказывает дополнительно спазмолитическое действие. Жаропонижающий эффект хорошо выражен. Показан пероральный прием дозы 500 мг. Чтобы предотвратить спазмы желчных путей необходимы более высокие дозы препарата (до 2,5 г в/в). Нормальная доза действует около 6 ч.
Применение этого сильнодействующего жаропонижающего анальгетика отягощено очень редкими, но тяжелыми побочными эффектами. Возможно возникновение депрессии. Частота агранулоцитоза обсуждается: возможно, 1 случай на 100000 применений. При в/в введении возможно падение кровяного давления.
Метамизол не относится к часто применяемым препаратам. Он рекомендуется для краткосрочного лечения и только в особых случаях.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП)
Эти препараты объединяются в одну группу по своей химической природе, так как все они содержат кислотную группу в ароматическом кольце; эти вещества ингибируют ферментативную активность циклооксигеназ, благодаря чему могут применяться как противовоспалительные, обезболивающие и жаропонижающие средства. Циклооксигеназы локализованы на эндоплазматическом ретикулуме и представляют собой ферменты, под действием которых из арахидоновой кислоты образуются прос-тагландины, простациклины и тромбоксан. Нестероидные вещества кислотной природы (кроме ацетилсалициловой кислоты) «работают» как обратимые ингибиторы циклооксигеназ. В структуре циклооксигеназ имеется полость, в которую встраивается субстрат (арахидоновая кислота) и в таком виде вступает в дальнейшее взаимодействие. Нестероидные противовоспалительные препараты занимают эту полость и тем самым препятствуют связыванию арахидоновой кислоты; ингибирование фермента обратимо.
Циклооксигеназы существуют в виде двух изоформ.
1) Конструктивная форма ЦОГ 1 помогает органу выполнять его физиологические функции. Ингибирование ЦОГ 1 имеет нежелательные последствия: повреждение слизистых, нарушение работы почек, изменения динамических свойств крови и сократительных функций матки.
2) Индуцибельная форма ЦОГ 2 возникает при воспалительных процессах; с ее участием продуцируются простагланди-ны, она вызывает повышение чувствительности ноцицепторов (воспринимающих вредные воздействия), повышение температуры; развитие воспаления ускоряется благодаря вазодилатации и повышению проницаемости. В некоторых органах (почки, эндотелий сосудов, ЦНС, матка) ЦОГ 2 также представлена постоянно.
Неселективные ингибиторы циклооксигеназ — производные салициловой кислоты. Большинство из них относится к карбоновым кислотам: ибупрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и т. д.; другие представляют собой енолкислоты: азапропазон, мелоксикам. Все они ингибируют обе изоформы ЦОГ.
Молекулы ЦОГ 1 и ЦОГ 2 обнаруживают одно важное фармакологическое различие: размер активной полости фермента ЦОГ 2 больше, чем у ЦОГ 1. Неселективные ингибиторы ЦОГ могут проникать в более узкую полость и поэтому могут ингибировать обе формы ЦОГ.
Удалось открыть ингибиторы ЦОГ 2, которые, хотя и могут проникать в активную полость ЦОГ 1, но предпочитают немного более объемную полость в ЦОГ 2. На это указывает другой механизм действия ингибиторов ЦОГ 2. Ингибиторы ЦОГ 2 представляют собой гетероциклические соединения с двумя фенильными заместителями, у одного из которых в пара-положении имеется ЭОг-группа (см. формулы на рис. А). Как установлено в клинических исследованиях, ингибиторы ЦОГ 2 могут вызывать повреждения слизистой желудка. Побочные эффекты ингибиторов ЦОГ 2 свидетельствуют о том, что это постоянно представленная форма. Ожидается, что при больших дозах эти ингибиторы ограничат также активность ЦОГ 1. Экспериментальные коэффициенты селективности ЦОГ 2/ЦОГ1 лежат в интервале 20-30.
На немецком фармацевтическом рынке присутствуют (лето 2004 г.) следующие «селективные» ингибиторы ЦОГ 2: селекоксиб (доза 200-400 мг/cyr), рофекоксиб (12,5— 25 мг), вальдекоксиб (10-20 мг) и его предшественник — парекоксиб (40 мг в/в!).
Ингибиторы ЦОГ 2 должны применяться строго по назначению врача, даже когда противоревматическая терапия с применением нестероидных противовоспалительных препаратов кислотной природы осложнена повреждениями слизистой желудка (кровотечение, гастриты, язва). Противопоказания: тяжелая сердечная недостаточность, функциональные нарушения печени и почек, воспалительные заболевания кишечника, астматические реакции.
По поводу ацетилсалициловой кислоты полезно сделать несколько важных пояснений. Ацетилсалициловая кислота оказывает менее значительное повреждающее действие на слизистые оболочки, чем салициловая кислота. После всасывания отщепляется остаток уксусной кислоты (период полураспада 15-20 мин), так что в организме (in vivo) действует салициловая кислота. Ацетилсалициловую кислоту при воспалениях применяют в дозах выше 3 г ежедневно. Для снятия болевых ощущений необходимо около 500 мг. При применении этого препарата (всасывается в портальной вене) в малых дозах (100-200 мг ежедневно) надолго прекращается синтез тромбоксана тробоцитами, обусловленный активностью фермента ЦОГ 1, поскольку происходит необратимое ацетилирование фермента. Тромбоциты — безъядерные клеточные фрагменты — не могут синтезировать новые молекулы ЦОГ.
Ацетилсалициловая кислота может вызывать побочные реакции, на что нужно обращать внимание. Она раздражает слизистую желудка, у предрасположенных пациентов может начаться астма. АСК нельзя комбинировать с фенпрокумоном (избыточный эффект) и принимать на поздних сроках беременности (слабость родовых схваток, угроза кровотечения).
