Кумулятивный эффект: доза, интервал, колебание концентрации лекарства в плазме
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
При лечении многих заболеваний положительный терапевтический эффект наблюдается только при постоянно высокой концентрации лекарства в плазме. Это достигается регулярным приемом препарата. Однако превышение терапевтического уровня также нежелательно из-за развития интоксикации. При постоянной концентрации вещества может понизиться чувствительность к препарату (т. е. формируется толерантность). Постоянная концентрация также не обязательна в тех случаях, когда лекарство должно оказывать действие в определенное время суток.
Постоянное введение лекарства обеспечивает стабильную концентрацию в плазме, которая зависит от скорости введения. Эта особенность редко принимается во внимание, хотя инфузионное введение часто используется в практике интенсивной терапии. При пероральном введении дневная доза делится на несколько приемов (4,3 или 2). Чем больше количество приемов за день, тем более постоянна концентрация лекарства в плазме.
Однако на практике доказано, что многократный прием лекарства в течение дня не оправдан, так как пациенты редко соблюдают такое назначение врача (недостаточное согласие пациента). Уменьшение колебаний концентрации препарата в плазме достигается при приеме препарата в специальной лекарственной форме с медленным высвобождением действующего вещества: ретардированная форма.
Скорость, с которой достигается состояние равновесия, определяется скоростью выведения.
Равновесное состояние достигается через три периода полувыведения (t1/2).
Препараты, которые медленно выводятся, и для которых наблюдается кумулятивный эффект, необходимо вводить постепенно в нагрузочной дозе до тех пор, пока их концентрация не достигнет оптимального уровня (фенпрокумон, дигитоксин, метадон). При повышении начальной (нагрузочной) дозы можно быстро достигнуть равновесной концентрации лекарственного вещества в крови и поддерживать ее с помощью более низкой (поддерживающей) дозы. Лекарства с медленным выведением назначают всего лишь один раз в сутки, достигая при этом равновесной концентрации.
Изменение выведения в процессе лечения
Биотрансформация и почечный клиренс лекарства могут изменяться в процессе лечения. Ускорение метаболизма вследствие индукции ферментов или изменение pH мочи приводят к снижению концентрации лекарства в плазме. Как следствие, кумулятивное равновесие сдвигается (равновесная концентрация уменьшается) в соответствии с новой скоростью выведения. Действие лекарства ослабевает или может совсем исчезнуть. Наоборот, при торможении выведения (например, при прогрессирующей почечной недостаточности) концентрация в плазме возрастает вплоть до токсического уровня.
