Блокаторы М-холинорецепторов

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

М - холиноблокаторы

Эти вещества можно разделить на 3 группы: 1) природные алкалоиды атропин и скополамин, 2) полусинтетические производные этих алкалоидов, отличающиеся от исходных веществ фармакокинетическими свойствами, 3) синтетические соединения, некоторые из которых обладают избирательностью по отношению к тем или иным подтипам М-холинорецепторов. Из препаратов второй группы особенно важны гоматропин и тропикамид, обладающие меньшим Т1/2, чем атропин, и метилатропиш нитрат, ипратропия бромид и тиотропия бромид — четвертичные аммониевые основания, не проникающие через гематоэнцефалический барьер. Последние два препарата используют для ингаляций при бронхиальной астме и XОЗЛ. Средства третьей группы с относительной избирательностью по отношению к подтипам М-холинорецепторов включают пирензепин, в некоторых странах используемый при язвенной болезни, и толтеродин, применяемый при недержании мочи.

Все эти средства препятствуют связыванию ацетилхолина с М-холинорецепторами на гладких мышцах, кардиомиоцитах и железистых клетках, а также на постганглионарных и центральных нейронах. Как правило, они мало влияют на N-холинорецепторы. Исключение составляют четвертичные аммониевые основания, которые могут в известной степени препятствовать передаче возбуждения в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах.

В ЦНС (коре головного мозга, подкорковых структурах, спинном мозге) ацетилхолин действует на оба типа холинорецепторов (гл. 12). В высоких (токсических) дозах атропин и сходные с ним вещества вызывают возбуждение ЦНС, сменяющееся торможением. Четвертичные аммониевые основания плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому на ЦНС почти не влияют.

Разные органы по-разному чувствительны даже к неизбирательным М-холиноблокаторам (табл. 7.2). Так, атропин в малых дозах подавляет секрецию слюнных и трахеобронхиальных желез и потоотделение. В больших дозах он вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации и тахикардию. В еще более высоких дозах атропин блокирует парасимпатические влияния на мочевой пузырь (подавляет мочеиспускание) и кишечник (снижает его тонус и перистальтику). Наконец, в очень больших дозах он подавляет секрецию и моторику желудка. Таким образом, те дозы атропина и большинства сходных с ним М-холиноблокаторов, которые снижают секрецию желудка и моторику ЖКТ, почти наверняка будут подавлять слюноотделение, аккомодацию и мочеиспускание. Такие различия в чувствительности органов к атропину, видимо, связаны не с его разным сродством к М-холинорецепторам разных тканей (атропин — неизбирательный М-холиноблокатор), а скорее с тем, какую роль играют в регуляции этих органов парасимпатические нервы, интрамуральные нейроны и местные рефлексы.

Таблица 7.2. Зависимость эффектов атропина от дозы

Атропин — это классический М-холиноблокатор, и влияния многих используемых в клинике препаратов данной группы отличаются от влияний атропина чисто количественно. Строго избирательных (то есть действующих только на один подтип М-холинорецепторов) М-холиноблокаторов нет — исключение не составляет даже пирензепин. Особенности некоторых средств этой группы могут быть обусловлены соотношением между блокирующими влияниями на разные подтипы М-холинорецепторов.

Историческая справка

Атропин и скополамин — это алкалоиды растений семейства пасленовых (Solanaceae), в частности красавки обыкновенной, или красавки белладонны. Свойства этого растения были известны уже в Древней Индии и использовались врачами на протяжении многих столетий. Во времена Римской империи и средних веков им нередко пользовались отравители. Именно поэтому Линней назвал красавку обыкновенную At гора belladonna: Атропос в греческой мифологии — это старшая из богинь судьбы, перерезающая в назначенный час нить жизни. Название же белладонна («красавица», отсюда и «красавка») связано, как полагают, с тем, что итальянские женщины использовали препараты красавки для расширения зрачков (кстати, этим приемом иногда пользуются и в наши дни фотографы-портретисты). Атропин, или d,l-гиосциамин, содержится также в дурмане вонючем (Datura stramonium), а скополамин (l-гиосцин) — в белене (Hyoscyamus niger). В Индии дым от горящих листьев и корней дурмана вонючего использовали для лечения бронхиальной астмы. Британские колонисты заметили этот ритуал, и в начале 1800-х гг. алкалоиды белладонны стали применять в западной медицине.

Подробное изучение этих веществ началось в 1831 г., когда Мейн впервые получил атропин в чистом виде. В 1867 г. Бецольд и Блебаум показали, что атропин блокирует действие блуждающих нервов на сердце, а через 5 лет Гейденгайн обнаружил, что он подавляет также секрецию слюны, вызванную раздражением барабанной струны. В настоящее время получено множество полусинтетических производных алкалоидов белладонны и синтетических М-холиноблокаторов. Главная цель разработки таких препаратов — добиться выраженного влияния на ЖКТ и мочевой пузырь, сведя к минимуму сухость во рту и расширение зрачков.

Химические свойства

Рисунок 7.2. Структурные формулы М-холиноблокаторов.

Атропин и скополамин представляют собой эфиры ароматической кислоты (троповой кислоты) и спиртов тропина (тропанола) или скопина. Скопин отличается от тропина лишь кислородным мостиком между атомами углерода в положениях 6 и 7 (рис. 7.2). Гоматропин — это полусинтетическое соединение, эфир тропина и миндальной кислоты. При присоединении к азоту второй метильной группы получаются четвертичные аммониевые основания — метилатропина нитрат, гиосцина метобромид (метскополамина бромид) и гоматропина метилбромид. Ипратропия бромид и тиотропия бромид — это также четвертичные аммониевые основания, эфиры тропина и синтетических ароматических кислот. Структурно-функциональная зависимость. М-холиноблокируюший эффект оказывают только эфиры перечисленных выше кислот и оснований. Так, троловая кислота и тропик сами по себе таким эффектом не обладают. Важно также наличие ОН-группы ванильном остатке. При парентеральном введении четвертичные аммониевые основания — производные атропина и скололамина обычно оказывают более сильные М- и N-холиноблокируюшие эффекты, чем исходные соединения. Присоединение четвертого радикала к азоту (то есть переход от третичного амина к четвертичному аммониевому основанию) усиливает N-холиноблокируюшее действие. Четвертичные аммониевые основания не влияют на UHC, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При приеме внутрь они также всасываются плохо и непредсказуемо.

Таблица 7.2. Структурные формулы М-холиноблокаторов.

Доза	Эффект
0,5 мг	Небольшая брадикардия; незначительная сухость во рту; торможение потоотделения
1 мг	Явная сухость во рту; жажда; тахикардия (иногда с предшествующей брадикардией); умеренное расширение зрачков
2 мг	Резкая тахикардия; сердцебиение; резкая сухость во рту; значительное расширение зрачков; некоторая нечеткость зрения при рассматривании близко расположенных предметов
5 мг	Все перечисленные проявления, но еше более выраженные; затрудненные глотание и речь; беспокойство; утомляемость; головная боль; сухая горячая кожа; затрудненное мочеиспускание; ослабленная перистальтика
10 мг и выше	Все перечисленные проявления, предельно выраженные; быстрый слабый пульс; радужка почти не видна; резкая нечеткость зрения; сухая горячая красная кожа; атаксия; возбуждение; галлюцинации и делирий; кома

И у троповой, и у миндальной кислоты имеется асимметричный атом углерода (на рис. 7.2 выделен полужирным). Скополамин представляет собой l-гиосцин; d-гиосцин значительно менее активен. Атропин — это образующаяся при экстракции рацемическая смесь (d,l-гиосциамин); М-холинеблокирующее действие обусловлено почти исключительно l-гиосциамином. Строение синтетических М-холиноблокаторов может быть самым различным, но их пространственная структура соответствует соотношению между ароматической кислотой и атомом азота в молекуле природных алкалоидов.

Механизм действия

М-холиноблокаторы конкурируют с ацетилхолином и другими М-холиностимуляторами за М-холинорецепторы. Полагают, что собственно участком связывания всех этих веществ служит карман, образованный несколькими из семи трансмембранных доменов рецептора; подобный карман, как недавно показано, образуется трансмембранными доменами родопсина для связывания ретиналя (гл. 6 и Palczewski et al., 2000). Считается также, что аспарагиновая кислота в N-концевой области третьего трансмембранного домена, имеющаяся у всех 5 подтипов М-холинорецепторов, образует ионную связь с азотом ацетилхолина и М-холиноблокаторов (Wees, 1996; Caulfield and Birdsall, 1998).

Поскольку все перечисленные вещества — это конкурентные блокаторы М-холинорецепторов, их эффект может преодолеваться высокими концентрациями ацетил-холина. М-холиноблокаторы хуже подавляют реакции на раздражение постганглионарных холинергических нервов, чем на введение эфиров холина. Это может быть обусловлено тем, что в холинергических синапсах ацетилхолин выбрасывается прямо к халинорецепторам и его концентрация у этих рецепторов очень высока.

Фармакологические свойства

Между М-холиноблокирующими эффектами атропина и скололамина есть количественные различия, и особенно они касаются влияний на ЦНС. Атропин в терапевтических дозах почти не оказывает таких влияний; скополамин же обладает выраженным центральным действием даже в низких дозах. Видимо, эти различия обусловлены большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера для скололамина. Именно из-за этих особенностей атропин применяют гораздо чаще.

ЦНС. Центральные эффекты атропина в терапевтических дозах (0,5— 1 мг) сводятся лишь к умеренному повышению парасимпатического тонуса вследствие возбуждения центров продолговатого мозга и вышележащих отделов. В токсических дозах он оказывает возбуждающее влияние, проявляющееся беспокойством, возбудимостью, нарушением ориентации, галлюцинациями и делирием (см. ниже, «Отравление»). Под действием еще больших доз возбуждение сменяется торможением; paзвиваются кома и параличи и затем — дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность.

Скополамин уже в терапевтических дозах оказывай тормозящее действие на ЦНС, проявляющееся сонливостью, амнезией, утомляемостью и снижением доли быстрого сна (а следовательно, сном без сновидений). Кроме того, он вызывает эйфорию, в связи с чем встречает злоупотребление этим препаратом. В связи с седативнык действием скополамин пытались использовать для премедикации или совместно с другими средствами для общей анестезии, однако оказалось, что на фоне сильной боли он может в обычных дозах вызывать возбуждение, беспокойство, галлюцинации и делирий (то есть действовать подобно атропину в токсических дозах). Скополамин довольно эффективно предупреждает укачивание -благодаря действию на кору головного мозга или вестибулярный аппарат.

Алкалоиды белладонны и другие М-холиноблокаторы издавна применялись при паркинсонизме. Довольно эффективным может быть их сочетание с леводофой (гл. 22). Кроме того, их используют при экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками (гл. 20). Те из нейролептиков, которые сами по себе обладают выраженным М-холинеблокирующим действием (Richel-son, 1999), реже вызывают экстрапирамидные расстройства.

Вегетативные нейроны. Передача возбуждения в вегетативных ганглиях осуществляется путем действия ацетилхолина на N-холинорецепторы (гл. 6 и 9). Кроме того, ацетилхолин и другие холиностимуляторы вызывают так называемый медленный ВПСП, действуя на М1-холинорецепторы постганглионарных нейронов. Этот эффект особенно чувствителен к блокаде пирензепином. Пока неясно, как влияет медленный ВПСП на передачу возбуждения в симпатических и парасимпатических ганглиях, но некоторые реакции на пирензепин эффекторных органов свидетельствуют о том, что М1-холинорецепторы могут играть в этой передаче модулирующую роль (Caulfield, 1993; Eglen et al., 1996; Caulfield and Birdsall, 1998).

Пирензепин тормозит секрецию кислоты в желудке в дозах, почти не влияющих на слюноотделение и ЧСС. Поскольку М-холинорецепторы обкладочных клеток особо высоким сродством к пирензепину не обладают, считается, что действие его опосредовано блокадой М1 -холинорецепторов интрамуральных нейронов (Eglen et al., 1996). Способность пирензепина тормозить расслабление нижнего пищеводного сфинктера, видимо, тоже обусловлена блокадой М-холинорецепторов постганглионарных нейронов, а не самого пищевода. Наконец, блокада парасимпатических постганглионарных нейронов может вносить определенный вклад в действие М-холиноблокаторов на сердце и легкие (Barnes, 1993; Wellsteinand Pitschner, 1988).

На окончаниях симпатических и парасимпатических нейронов имеются пресинаптические М-холинорецепторы разных подтипов. Их блокада приводит к повышению высвобождения медиатора. Таким образом, неизбирательные М-холиноблокаторы могут, с одной стороны, препятствовать действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы, но с другой — увеличивать его выделение.

Итак, М-холиноблокаторы могут влиять на разные отделы постганглионарных нейронов, и поэтому конечную реакцию на эти препараты иногда предсказать непросто. Если блокада постсинаптических рецепторов на эффекторных органах аналогична устранению парасимпатических влияний, то блокада рецепторов на постганглионарных нейронах в вегетативных ганглиях или пресинаптических рецепторов на окончаниях этих нейронов может приводить к необычным эффектам.

Глаза. М-холиноблокаторы устраняют реакцию сфинктера зрачка и ресничной мышцы на холинергические воздействия (гл. 66) и в связи с этим вызывают расширение зрачка и паралич аккомодации (циклоплегию). Из-за расширения зрачка возникает светобоязнь, а из-за паралича аккомодации (установки хрусталика на рассматривание отдаленных предметов) близко расположенные предметы воспринимаются нечеткими и иногда уменьшенными. Зрачковые реакции на свет и конвергенцию подавляются. Все эти явления наблюдаются как при местном, так и при системном применении М-холиноблокаторов. В то же время атропин при системном введении в обычных дозах (0,6 мг) мало влияет на глаза, тогда как действие скополамина выражено достаточно сильно. При закапывании в глаз действие обоих препаратов длительное — аккомодация и зрачковые реакции могут полностью восстановиться лишь через 7—12 сут. Отличие М-холиноблокаторов от симпатомиметиков как средств, расширяющих зрачок, заключается в том, что последние не вызывают паралича аккомодации. Действие на глаза атропина может быть полностью или частично устранено соответствующими дозами пилокарпина, эфиров холина, физостигмина и дифлоса.

При системном введении М-холиноблокаторы мало влияют на внутриглазное давление. Исключение составляют больные с предрасположенностью к приступам закрытоугольной глаукомы (обычно с мелкой передней камерой глаза). Когда зрачок у таких больных расширяется, периферическая часть радужки блокирует отток жидкости через угол передней камеры глаза и внутриглазное давление резко повышается. Если предрасположенность к этому состоянию не распознана, М-холиноблокаторы могут спровоцировать первый приступ. При открытоугольной глаукоме резкое повышение внутриглазного давления встречается редко, и таким больным, особенно если они используют расширяющие зрачок средства, можно смело назначать М-холиноблокаторы.

Сердечно-сосудистая система. Сердце. Основной эффект атропина на сердце — это изменение ЧСС. Этот препарат вызывает выраженную тахикардию, хотя при использовании обычных доз (0,4—0,6 мг) возможно временное умеренное (на 4—8 мин-1) снижение ЧСС, не сопровождающееся изменениями АД и сердечного выброса и не наблюдающееся при быстром в/в введении. Раньше считалось, что этот парадоксальный эффект обусловлен стимуляцией центров блуждающих нервов, однако он выявляется и при использовании М-холиноблокаторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер. В исследованиях на человеке показано, что пирензепин снижает ЧСС в такой же степени, как и атропин, и что на фоне пирензепина атропин уже не оказывает этот эффект. Это говорит о том, что уменьшение ЧСС может быть обусловлено блокадой М|-холинорецепторов постганглионарных парасимпатических нейронов — при этом устраняются пресинаптические влияния ацетилхолина, приводящие к уменьшению высвобождения этого медиатора (Wellstein and Pitschner, 1988).

При повышении дозы атропин вызывает все более выраженную тахикардию, обусловленную блокадой М2-хо-линорецепторов клеток синусового узла. У молодых людей атропин в дозе 2 мг в/м вызывает повышение ЧСС в покое на 35—40 мин"1. Максимальная ЧСС (например, при физической нагрузке) на фоне атропинизации не меняется. Эффект атропина наиболее выражен у здоровых молодых людей, так как у них высок тонус блуждающих нервов. У грудных детей и стариков даже большие дозы атропина могут не вызвать изменений ЧСС. Введение атропина нередко сопровождается нарушениями ритма сердца, но серьезных нарушений гемодинамики при этом не возникает.

Скополамин в низких дозах (0,1—0,2 мг) вызывает более выраженное снижение ЧСС. При действии более высоких доз вначале возникает тахикардия, но она уже через 30 мин проходит или сменяется брадикарлией.

Атропин устраняет многие виды рефлекторной брадикардии или остановки сердца, например при вдыхании раздражающих паров, стимуляции каротидного синуса, надавливании на глаза, раздражении брюшины, введении контрастных веществ при катетеризации сердца. Он предупреждает или устраняет также брадикардию, вызываемую эфирами холина, ингибиторами АХЭ или другими парасимпатомиметиками, и остановку сердца при электростимуляции блуждающих нервов.

Устранение атропином парасимпатических влияний на сердце способствует также улучшению АВ-проведения. Атропин укорачивает рефрактерный период АВ-уз-ла и может привести к повышению частоты сокращений желудочков у больных с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий. В некоторых случаях АВ-блокады парасимпатического происхождения (например, блокады 2-й степени типа Мобитц I при гликозидной интоксикации) атропин может оказать положительное влияние, уменьшив степень блокады. При полной АВ-блокаде атропин иногда ускоряет, а иногда стабилизирует идиовентрикулярный ритм. Атропин и скополамин могут улучшить состояние больных с инфарктом миокарда, устраняя синусовую или АВ-узловую брадикардию или АВ-блокаду.

Кровообращение. Атропин в обычных дозах полностью устраняет расширение сосудов и падение АД, вызванное эфирами холина. Сам же по себе он оказывает незначительное и непостоянное действие на гемодинамику. Это не удивительно, так как в большинстве сосудов нет холинергической иннервации, а холинергические симпатические волокна, идущие к сосудам скелетных мышц, видимо, не участвуют в регуляции сосудистого тонуса.

В токсических (реже — терапевтических) дозах атропин расширяет кожные сосуды, особенно на щеках (атропиновый румянец). Возможно, это компенсаторная реакция, направленная на увеличение теплоотдачи (атропин вызывает повышение температуры тела, блокируя потоотделение).

Дыхательная система. Парасимпатическая нервная система играет главную роль в регуляции тонуса бронхиол. Самые различные воздействия могут приводить к рефлекторному бронхоспазму вследствие повышения парасимпатического тонуса. Передача возбуждения с преганглионарных волокон блуждающих нервов на постганглионарные парасимпатические нейроны, расположенные в стенке дыхательных путей, осуществляется через N- и М1-холинорецепторы. В свою очередь, выделяющийся постганглионарными парасимпатическими нейронами ацетилхолин действует на M1-холинорецепторы гладких мышц бронхов. Парасимпатические нейроны иннервируют и железы подслизистогослоя; на них также располагаются М3-холинорецепторы (Barnes, 2000). Появление ипратропия бромида и тиотропия бромида в ингаляциях снова оживило интерес к применению М-холиноблокаторов при бронхиальной астме и ХОЗЛ (Barnes, 2000; Littner et al., 2000).

Алкалоиды белладонны подавляют секрецию желез носа, рта, глотки и бронхов. Это действие особенно выражено при избыточной секреции, и именно оно лежит в основе использования атропина и скополамина для преме-дикации. Эти препараты устраняют ларингоспазм, возникающий при общей анестезии, — видимо, из-за того, что он может быть обусловлен рефлексом на скапливающиеся выделения желез дыхательных путей. В то же время при ряде заболеваний угнетение образования и восходящего тока слизи может играть отрицательную роль.

Атропин снимает бронхоспазм, вызываемый гистамином, брадикинином и эйкозаноидами. Это может свидетельствовать о том, что бронхоспазм под действием данных веществ возникает рефлекторно и опосредован парасимпатическими нервами. Применение М-холиноблокаторов при приступах бронхиальной астмы основано именно на том, что они устраняют непрямые влияния на тонус бронхиол медиаторов воспаления, высвобождающихся при этих приступах (гл. 28).

ЖКТ. Благодаря тормозящему влиянию М-холиноблокаторов на секрецию и моторику ЖКТ они давно применяются при язвенной болезни, а также в качестве спазмолитических средств при многих желудочно-кишечных нарушениях. Атропин полностью устраняет действие на секрецию и моторику ЖКТ ацетилхолина, но лишь частично — парасимпатических нервов. Особенно ярко эта разница видна на примере влияний на моторику кишечника. Дело в том, что преганглионарные волокна парасимпатических нервов оканчиваются не только на холинергических, но и на многих других видах интрамуральных нейронов — серотонинергических, дофаминергических и других. В терапевтических же дозах атропин не блокирует влияния всех этих нехолинергических медиаторов. Точно так же блуждающие нервы хоть и влияют на вызванные гастрином высвобождение гистамина и секрецию соляной кислоты, эффекты гастрина могут реализовываться и в отсутствие парасимпатических влияний.

В настоящее время вместо атропина и других неизбирательных блокаторов секреции соляной кислоты применяют Н2-блокаторы, ингибиторы Н+,К+-АТФазы и М,-хо-линоблокаторы (гл. 37).

Секреция. Парасимпатические нервы вызывают выделение больших количеств водянистой слюны; их действие, видимо, опосредовано М3-холинорецепторами. Секреция слюны особенно чувствительна к тормозному влиянию М-холиноблокаторов — эти препараты вызывают резкую сухость во рту, речь и глотание при этом затрудняются. Базальная желудочная секреция и секреция в мозговую фазу под действием М-холиноблокаторов резко снижается. Напротив, на кишечную фазу желудочной секреции эти препараты действуют слабо. Кислотность желудка под влиянием М-холиноблокаторов снижается не всегда, так как подавляется секреция как Н+, так и НСОз. В регуляции секреции главных и добавочных (вырабатывающих соответственно пепсиноген и муцин) клеток желудка парасимпатические нервы играют большую роль, чем в регуляции секреции обкладоч-ных клеток (вырабатывающих соляную кислоту); соответственно, и действие атропина на главные и добавочные клетки сильнее.

Моторика. Парасимпатические нервы повышают перистальтику и тонус ЖКТ и вызывают расслабление сфинктеров. Все это способствует продвижению химуса по кишечнику. В то же время в стенке кишечника имеется сложная энтеральная нервная система, управляющая его моторикой независимо от парасимпатических нервов; последние лишь модулируют собственные внутрикишечные рефлексы. Как у здоровых людей, так и у больных с различными поражениями ЖКТ М-холиноблокаторы вызывают длительное торможение моторики желудка, двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и толстой кишки. Это торможение проявляется снижением тонуса, амплитуды и частоты перистальтических волн и возникает липа при использовании М-холиноблокаторов в сравнительно больших дозах.

Другие гладкомышечные органы. Мочевые пути. Атропин снижает тонус и силу сокращений мочеточника и мочевого пузыря и часто устраняет повышение тонуса мочеточника, вызванное другими препаратами. Этот эффект атропина наблюдается только в таких дозах, которые вызывают подавление слюноотделения и слезоотделения и нечеткость зрения. Полагают, что влияния на сокращения мочевого пузыря опосредованы несколькими подтипами М-холинорецепторов. В этом органе преобладают М2-холинорецепторы, но в опытах с избирательными блокаторами показано, что сокращения детрузора регулируются через М3-холинорецепторы. Возможно, активация М2-холинорецепторов подавляет опосредованное β-адренорецепторами расслабление пузыря и играет роль прежде всего на стадии его наполнения (Hedge and Eglen, 1999; Chappie, 2000), Активация же пресинаптических М1-холинорецепторов, видимо, облегчает высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний (Somogyi and de Groat, 1999).

Желчные пути. Атропин оказывает спазмолитическое действие на желчный пузырь и желчные ходы. У человека это действие довольно умеренное и явно недостаточное для того, чтобы устранить спазм и повышение давления в желчных путях, вызванные опиоидами. В таких случаях предпочтительнее нитрата (гл. 32).

Потовые железы и терморегуляция. Атропин и скополамин уже в малых дозах подавляют секрецию потовых желез, иннервируемых симпатическими холинергическими волокнами. В результате кожа становится сухой и горячей. При использовании больших доз этих препаратов или при высокой окружающей температуре это действие может привести к гипертермии.

Фармакокинетика

Алкалоиды белладонны и третичные полусинтетические и синтетические амины быстро всасываются из ЖКТ, а также с поверхности слизистых. Их всасывание с неповрежденной кожи ограничено, хотя при нанесении на кожу в области сосцевидного отростка достаточно для оказания терапевтического действия (см. ниже). Всасывание четвертичных аммониевых оснований при ингаляции и при приеме внутрь минимально (Ali-Melkkila et al., 1993); то же касается и их проникновения в конъюнктивы после закапывания в глаза. Центрального действия эти препараты не оказывают, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Т1/2 атропина составляет около 4 ч; его элиминация наполовину осуществляется печенью, а наполовину — почками. У четвертичных аммониевых оснований Т1/2 несколько больше.

Отравление

Преднамеренная или случайная передозировка алкалоидов белладонны и других препаратов с М-холиноблокирующим действием — важная причина отравлений. Таким действием обладают многие Н1-блокаторы, фенотиазины и трициклические антидепрессанты; в достаточно больших дозах все они вызывают отравления с симптоматикой, частично обусловленной блокадой М-холинорецепторов.

Из трициклических антидепрессантов наибольшим М-холиноблокирующим действием обладают протриптилин и амитриптилин. Их сродство к М-холинорецепторам всего в 10 раз меньше, чем у атропина. Поскольку они назначаются в дозах, существенно более высоких, чем атропин, нередко возникают побочные эффекты, обусловленные блокадой М-холинорецепторов (гл. 19).

Кроме того, нельзя забывать, что больные, принимающие подобные препараты, склонны к попыткам самоубийства, в том числе путем лекарственного отравления.

К счастью, большинство современных антидепрессантов (в том числе ингибиторов обратного захвата серотонина) обладают гораздо меньшим М-холиноблокирующим действием (Cusack et al., 1994). Напротив, недавно появившиеся атипичные нейролептики редко вызывают лекарственные экстрапирамидные расстройства, но зато часто обладают выраженным М-холиноблокирующим эффектом. Так, сродство к М-холинорецепторам головного мозга клозапина всего в 5 раз ниже, чем атропина. Мощным М-холиноблокатором является также оланзапин (Richelson, 1999). Именно поэтому препараты этой группы вызывают сухость во рту. Впрочем, у клозапина чаще наблюдается противоположный побочный эффект — повышенное слюноотделение и слюнотечение; возможно, он обусловлен стимуляцией М-холинорецепторов (Richelson, 1999).

К отравлению средствами с М-холиноблокирующим действием особенно предрасположены дети грудного и младшего возраста — у них описаны случаи отравления глазными каплями с атропином. При этом всасывание происходило со слизистой носа или (в результате заглатывания) из ЖКТ после того, как препарат через носослезный проток попадал в носовую полость. Педиатрам широко известно отравление антидиарейным средством дифеноксилатом/атропином. Встречается психоз (особенно у детей и пожилых), вызванный пластырями со скополамином, которые применяют для профилактики укачивания (Wilkinson, 1987; Ziskind, 1988). Тяжелые отравления возникают у детей после случайного употребления ягод или семян пасленовых, содержащих алкалоиды белладонны. Отравления, вызванные употреблением внутрь или курением дурмана вонючего, в настоящее время редки.

В табл. 7.2 приведены дозы атропина, вызывающие при приеме внутрь различные эффекты, в том числе симптомы отравления. Все эти симптомы нетрудно предсказать, зная влияния парасимпатических нервов на разные органы. При тяжелом отравлении симптомы могут сохраняться более 48 ч. Для подтверждения диагноза можно использовать в/в введение ингибитора АХЭ физостигмина: если при этом не возникает обильного слюно- и потоотделения, брадикардии и усиления перистальтики, то отравление М-холиноблокатором можно считать доказанным. Угнетение ЦНС и сердечно-сосудистая недостаточность наблюдаются только при тяжелом отравлении — при этом падает АД, возникают судороги, развиваются угнетение дыхания, кома и параличи, и в конце концов может наступить смерть от дыхательной недостаточности.

При попадании отравляющего вещества внутрь необходимо срочно принять меры по снижению его всасывания. Делирий и кома, вызванные большими дозами атропина, быстро устраняются медленным в/в введением физостигмина (при отравлении меньшими дозами атропина есть риск передозировки физостигмина). Однако физостигмин быстро метаболизируется, и через 1—2 ч может вновь наступить кома; в таких случаях нужны повторные введения (гл. 8). При выраженном возбуждении и в отсутствие возможностей для специального лечения лучше всего назначить бензодиазепины — они оказывают успокаивающий эффект и снимают или предупреждают судороги. Фенотиазины и другие средства с М-холиноблокирующим действием по понятным причинам противопоказаны. Необходимы бывают меры по поддержанию дыхания. При гипертермии, особенно у детей, эффективным бывает прикладывание пакетов со льдом и губок, пропитанных спиртом.

Синтетические и полусинтетические соединения

Четвертичные аммониевые основания

Ипратропия бромид и тиотропия бромид. Ипратропия бромид — это четвертичное аммониевое основание, образованное путем присоединения изопропиловой группы к атому азота в молекуле атропина. В Европе используется сходный препарат — окситропия бромид (этилзамещенное четвертичное производное скололамина). Недавно был получен еще один препарат этого ряда — тиотропия бромид; он обладает избирательностью по отношению к бронхам и большой продолжительностью действия. В США он не применяется. Ипратропия бромид, по-видимому, действует на все подтипы М-холинорецепторов, а тиотропия бромид — в большей степени на М1- и М3-холинорецепторы. Это обусловлено тем, что от этих рецепторов он отсоединяется медленно, а от М2-холинорецепторов — быстро.

Фармакологические свойства. При парентеральном введении ипратропия бромид вызывает расширение бронхиол, тахикардию и подавление секреции многих желез, действуя подобно атропину (Gross, 1988). Активность ипратропия бромида и тиотропия бромида несколько выше, чем атропина; они почти не действуют на ЦНС, но оказывают более сильнее, чем атропин, тормозящее действие на передачу в вегетативных ганглиях. Неожиданным и ценным свойством этих препаратов оказалось их очень слабое влияние на восходящий ток слизи — будь то при местном или системном применении (Gross, 1988). Благодаря этому у больных с поражениями дыхательных путей эти препараты, в отличие от атропина, не вызывают застоя мокроты.

При введении путем ингаляции ипратропия бромид и тиотропия бромид действуют только на слюнные железы и дыхательные пути — оба препарата почти не всасываются в легких и ЖКТ. Частый побочный эффект при таком введении — сухость во рту. Степень бронходипата-ции, возникающей под действием этих препаратов, видимо, зависит от исходного парасимпатического тонуса и рефлекторного возбуждения парасимпатических нервов под действием различных раздражителей. У здоровых лиц ингаляция ипратропия бромида и тиотропия бромида почти полностью блокирует бронхоспазм, наступающий при вдыхании двуокиси серы, озона, сигаретного дыма и т. п. У больных бронхиальной астмой или с выявленной с помощью провокационных проб гиперреактивностью бронхов это защитное влияние менее выражено: оба препарата значительно подавляют реакцию на метахолин, в меньшей степени — на гистамин, брадикинин и простагландин F2a и почти не влияют на реакцию на серотонин и лейкотриены. В клинике ипратропия бромид и тиотропия бромид используют главным образом при X03Л; при бронхиальной астме они в большинстве случаев менее эффективны (Gross, 1988; Barnes, 2000; vanNoordetal., 2000; Littneretal., 2000). Подробнее о применении этих препаратов см. гл. 28.

Фармакокинетика. Ипратропия бромид выпускается в виде аэрозоля или раствора, а тиотропия бромид — в виде порошка. Как и большинство других средств для ингаляции, они на 90% заглатываются. В дальнейшем большая часть выводится с калом. Максимальный эффект наблюдается через 30—90 мин после ингаляции (реакция на тиотропия бромид развивается несколько медленнее, чем на ипратропия бромид). Длительность действия ипратропия бромида составляет 4—6 ч, а тиотропия бромида — 24 ч, в связи с чем последний можно ингалировать 1 раз в сутки (Barnes, 2000; van Noord et al., 2000; Littner et al., 2000).

Гиосцина метобромид. Это производное скололамина, будучи четвертичным аммониевым основанием, не обладает центральными эффектами скололамина. Гиосцина метобромид менее активен, чем атропин, и хуже всасывается; в то же время его эффект более длительный (обычная таблетка, содержащая 2,5 мг, действует в течение 6—8 ч). Применяется гиосцина метобромид в основном при заболеваниях ЖКТ.

Гоматропина метилбромид. Это четвертичное аммониевое основание, производное гоматропина. Его М-холиноблокируюшее действие слабее, чем у атропина, но N-холиноблокирующее — в 4 раза сильнее. Гоматропина метилбромид входит в состав ряда комбинированных препаратов, применяемых в качестве спазмолитических средств при заболеваниях ЖКТ.

Пропантелина бромид. Одно время этот препарат был самым распространенным из неизбирательных синтетических М-холиноблокаторов. В высоких дозах он ухудшает передачу в вегетативных ганглиях, а в токсических — в нервно-мышечных синапсах. Длительность действия такая же, как у атропина.

Гликопиррония бромид. Это средство назначают внутрь для подавления моторики ЖКТ, а также парентерально для того, чтобы устранить последствия резкого повышения парасимпатического тонуса в ходе общей анестезии и хирургических вмешательств.

Третичные амины

В офтальмологии применяют гоматропина гидробромид (полуОфтальмологические средства (препараты)синтетическое производное атропина, рис. 7.2), циклопентолат и тропикамид. Их преимущество перед атропином и скополамином заключается в более коротком действии. Подробнее об этих и других глазных средствах см. .

Поскольку третичные амины проникают через гематоэнцефалический барьер, некоторые из них (бензатропин и тригексифенидил) применяют при паркинсонизме и при экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками (гл. 22).

В качестве спазмолитических средств используют дицикловерин, флавоксат и оксибутинин. Все они, видимо, оказывают неспецифический прямой эффект на гладкие мышцы, вызывая их расслабление. В терапевтических дозах они устраняют спазмы органов ЖКТ, желчных путей, мочеточника и матки.

Оксибутинин и его более активный оптический изомер S-oксибутинин, а также флавоксат применяют при гиперактивном типе нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Их длительный прием ограничен из-за того, что они вызывают сухость во рту и ксерофтальмию. Толтеродин — мощный М-холиноблокатор. В опытах на животных и в клинических испытаниях показано его избирательное действие на мочевой пузырь. Это действие, а следовательно, и лучшую переносимость данного препарата объяснить трудно — в исследованиях с изолированными рецепторами не было выявлено никакой избирательности толтеродина в отношении того или иного подтипа (Chappie, 2000; Abrams et al., 1998, 1999). Толтеродин метаболизируется с участием изофермента 11D6 цитохрома Р450, и в результате образуется его 5-гидроксиметиловое производное. Поскольку активность этого метаболита такая же, как исходного препарата, изменения активности изофермента IID6 не влияют на продолжительность действия толтеродина.

Избирательные М-холиноблокаторы

Пирензепин представляет собой трициклическое соединение, по структуре близкое к имипрамину. Он обладает избирательностью по отношению к М, -холинорецепторам по сравнению с М2- и М3-холинорецепторами (Caulfield, 1993; Caulfield and Bird, sail, 1998). В то же время его сродство к М1-и М4-холинореац. торам примерно одинаково, и поэтому избирательность его относительна. Аналог пирензепина телензепин обладает сходноц избирательностью, но более высокой активностью. Оба преларата применяют при язвенной болезни в Европе, Японии и Канаде, но не в США. В терапевтических дозах пирензепин редко вызывает сухость во рту и нечеткость зрения. Центральнщ влияний он не оказывает, так как плохо растворяется в жирах, а следовательно, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Есть данные об эффективности пирензепина и телензе-пина при хроническом обструктивном бронхите; по-видимому, она обусловлена подавлением парасимпатической бронхоконстрикции (Cazzola et al., 1990). Полагают, что и в дыхательных путях, и в ЖКТ эти препараты оказывают свое действие через блокаду М1-холинорецепторов на постганглионарных нейронах.

Трипитрамин и дарифенацин — это избирательные М2- и М3-холиноблокаторы соответственно. Теоретически трипитрамин может оказаться полезным при брадикардии парасимпатического происхождения, а дарифенацин — для подавления чрезмерной активности гладкомышечных органов и секреции эпителиальных желез. Последний проходит клинические испытания при гиперактивном типе нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Наибольшей избирательностью в отношении М1 и М4-холинорецепторов обладают пептидные токсины ядов зеленой и черной мамбы. Их клиническое применение пока не изучалось (Caulfield and Birdsall, 1998).

Клиническое применение М-холиноблокаторов

М-холиноблокаторы широко применяются в клинике, главным образом для устранения парасимпатических влияний. Основное ограничение, препятствующее использованию неизбирательных М-холиноблокаторов,-это то, что добиться желаемых эффектов часто невозможно без побочных. Последние обычно не опасны, но неприятны, и из-за них больные часто отказываются от лечения, особенно длительного.

Избирательного действия обычно достигают местным введением препарата, например путем ингаляций или закапывания в глаз. Чем меньше всасывается препарат из области введения, тем меньше и его системные эффекты. Перспективны в этом отношении средства, избирательные в отношении отдельных подтипов М-холинорецепторов. Некоторые из них проходят клинические испытания.

Заболевания ЖКТ. Еще недавно М-холиноблокаторы были одними из самых распространенных средств, применяемых при язвенной болезни. В то же время в дозах, позволяющих добиться подавления моторики и секреции желудка, эти средства оказывают и ряд побочных эффектов, вызывая сухость во рту, паралич аккомодации, светобоязнь, затрудненное мочеиспускание. Все это приводит к тому, что больные отказываются от их приема, особенно длительного. Пирензепин, избирательно блокирующий М1-холинорецепторы, обладает в этом отношении явными преимуществами перед атропином. Однако в последнее время основными средствами при язвенной болезни стали Н2-блокаторы и ингибиторы Н+,К+-АТФазы (гл. 37).

Большинство авторов указывают, что при язве двенадцатиперстной кишки пирензепин в дозе 100—150 мг/сут приводит к такому же проценту излечений, как Н2-блокаторы циметидин и ранитидин; кроме того, он, возможно, предотвращает рецидив язвы (Carmine and Brogen, 1985; Tryba and Cook, 1997). Сходные результаты получены и в отношении язвы желудка, хотя работ на эту тему меньше. На сухость во рту жаловались 14% больных, а на нечеткость зрения — 2—5%, однако менее 1% из-за этого отказались от приема препарата. В исследованиях на человеке пирензепин сильнее подавлял секрецию кислоты, возникающую в ответ на рефлексогенные раздражители, чем в ответ на М-холиностимуляторы. Это подтверждает предположение о действии пирензепина на М,-холинорецепторы постганглионарных нейронов.

Алкалоиды белладонны и их производные применяют также при самых разных состояниях, при которых повышены (или считаются повышенными) раздражимость, тонус («спастические» состояния) или перистальтика кишечника. Эти препараты в максимальных переносимых дозах тормозят моторику ЖКТ. Полагают, что они могут быть эффективными, если основным механизмом патогенеза служит чрезмерная сократительная активность гладких мышц (что само по себе во многих случаях спорно). Возможно, избирательные М3-холиноблокаторы позволят добиться более направленного воздействия на моторику кишечника, хотя активация М3-холинорецепторов сопровождается также усилением слюноотделения, секреции и моторики бронхов и сокращений мочевого пузыря. Другие средства, применяемые при синдроме раздраженной кишки, рассматриваются в гл. 38. Понос, вызванный раздражением толстой кишки (например, при бактериальных колитах с легким течением, ди-вертикулите), иногда поддается лечению М-холиноблокаторами. При более тяжелых заболеваниях (дизентерия, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) они обычно неэффективны.

М-холиноблокаторы очень хорошо устраняют повышенное слюноотделение, например при отравлениях тяжелыми металлами и паркинсонизме, а также вызванное лекарственными средствами.

Заболевания глаз. При местном применении М-холиноблокаторы вызывают расширение зрачка и паралич аккомодации, причем действие их распространяется только на тот глаз, в который вводятся эти препараты. Паралич аккомодации возникает при использовании больших доз или более длительном применении, чем расширение зрачка, поэтому добиться только паралича аккомодации невозможно. Расширение зрачка часто бывает необходимым для офтальмоскопии и при лечении иридоциклита и кератита. Для разрыва спаек между радужкой и хрусталиком иногда применяют чередование алкалоидов белладонны с препаратами, сужающими зрачок. Полный паралич аккомодации бывает необходим в лечении иридоциклита и хориокдита, а также для точной оценки рефракции. В таких случаях лучше использовать атропин или скополамин, а не циклопентолат или тропикамид. Подробнее о средствах, применяемых в офтальмологии, см.Офтальмологические средства (препараты).

Заболевания дыхательной системы. М-холиноблокаторы подавляют секрецию желез как верхних, так и нижних дыхательных путей. Уменьшение секреции желез носоглотки приносит облегчение при насморке (например, при поллинозе), хотя действие это чисто симптоматическое и на течение основного заболевания не влияет. Возможно, эффект Н1-блокаторов, входящих в состав средств от простуды, обусловлен именно их М-холиноблокируюшим действием (за исключением, разумеется, явно аллергических состояний).

Системное применение алкалоидов белладонны и их производных при бронхиальной астме и ХОЗЛ чревато сгущением мокроты из-за уменьшения секреции трахеобронхиальных желез. Такую мокроту труднее откашлять, и ее застой может приводить к обструкции дыхательных путей и инфекциям.

Ингаляции ипратропия бромида и тиотропия бромида не сопровождаются нарушением восходящего тока слизи и поэтому могут смело применяться при обратимой обструкции дыхательных путей. Часто эти препараты сочетают с β-адреностимуляторами, хотя данных об истинном синергизме этих средств нет. М-холиноблокаторы эффективнее при ХОЗЛ, чем при бронхиальной астме, особенно если повышен парасимпатический тонус. Бета-адреностимуляторы, напротив, лучше купируют приступ бронхиальной астмы (Barnes, 2000; см. также гл. 28).

Заболевания сердечно-сосудистой системы. Влияние М-холиноблокаторов на сердечно-сосудистую систему редко используется в клинике. Эти препараты применяют для премедикации.

Атропин иногда назначают при инфаркте миокарда, если имеется синусовая или АВ-узловая брадикардия парасимпатического происхождения. Синусовая брадикардия — самая частая из аритмий при инфаркте миокарда, особенно нижней или задней стенки левого желудочка. В случае если брадикардия или АВ-блокада обусловлены повышенным парасимпатическим тонусом, введение атропина может устранить эти нарушения и тем самым существенно улучшить гемодинамику. При этом, однако, необходим тщательный подбор дозы: слишком низкие дозы могут вызвать парадоксальную брадикардию (см. выше), а слишком высокие — тахикардию, чреватую повышением потребностей сердца в кислороде и увеличением зоны инфаркта.

Иногда атропин назначают для профилактики резкой брадикардии и обморока при синдроме каротидного синуса. На идиовентрикулярный ритм он почти не влияет, но может подавить замещающий ритм, устранив вызвавшую его синусовую брадикардию. Наконец, атропин может уменьшить степень АВ-блокады, обусловленной повышенным парасимпатическим тонусом (например, АВ-блокады 2-й степени при гликозидной интоксикации).

Неврологические заболевания. На протяжении многих лет М-холиноблокаторы (сначала алкалоиды белладонны, затем синтетические третичные амины) были единственными препаратами, применяемыми при паркинсонизме. В настоящее время средством выбора при этом заболевании служит леводофа, но в ряде случаев бывает необходимым назначение М-холиноблокаторов в качестве либо дополнительных средств, либо альтернативной терапии (гл. 22). М-холиноблокаторы центрального действия (например, бензатропин) предупреждают дистонию и паркинсонизм, вызываемые нейролептиками (Arana et al., 1988; см. также гл. 20).

Алкалоиды белладонны были одними из первых средств против укачивания. Все эти средства следует назначать профилактически; если уже развилась тошнота или рвота, они гораздо менее действенны. Самым эффективным средством при кратковременных укачивающих воздействиях (4—6 ч), а может быть, и при долговременных воздействиях (несколько суток) служит скополамин. Многослойные пластыри со скополамином наклеивают на кожу над сосцевидным отростком (здесь всасывание происходит наиболее интенсивно). Длительность действия таких пластырей составляет 72 ч, и за это время высвобождается около 0,5 мг скололамина. Частым осложнением является сухость во рту, иногда возникает сонливость, а у некоторых больных — нечеткость зрения. Описаны редкие случае психозов (Wilkinson, 1987; Ziskind, 1988).

В качестве средства, оказывающего седативный эффект и вызывающего амнезию (например, при родах), скополамин применяется все реже. При резкой боли или выраженной тревоге он может вызвать приступы неконтролируемого поведения.

Общая анестезия. С появлением средств для обшей анестезии, не оказывающих раздражающего действия на дыхательные пути, необходимость в применении М-холиноблокаторов для предупреждения дыхательных осложнений почти отпала. Атропин часто назначают для подавления парасимпатических рефлексов, возникающих в ответ на хирургические манипуляции с внутренними органами. Гликопиррония бромид и атропин применяют для устранения парасимпатомиметических эффектов неостигмина, используемого для декураризации после хирургических операций (гл. 9). Иногда при этом возникают довольно тяжелые нарушения ритма сердца (возможно, из-за сочетания вызываемой атропином парадоксальной брадикардии и парасимпатомиметического действия неостигмина).

Заболевания мочевых путей. Атропин часто назначают в сочетании с наркотическими анальгетиками при почечной колике;при этом рассчитывают на то, что он вызывает расслабление мочеточника. Однако вклад атропина в устранение боли при этом состоянии, как и в случае желчной колики, видимо, невелик. Новые синтетические М-холиноблокаторы (например, толтеродин) снижают давление в мочевом пузыре, повышают его податливость и снижают частоту сокращений детрузора, не вызывая при этом плохо переносимых побочных эффектов. Действие их обусловлено устранением парасимпатических влияний на мочевой пузырь. Эти препараты применяют при недержании мочи у детей, особенно если необходимо добиться постепенного повышения податливости мочевого пузыря. Их используют также для снижения частоты мочеиспусканий при спастическом нижнем парапарезе (Chappie, 2000; Goessl et al., 2000).

Отравления ингибиторами АХЭ и ядовитыми грибами. Применение высоких доз атропина при отравлении фосфорорганическими инсектицидами рассматривается в гл. 8. Его используют также для подавления парасимпатомиметических эффектов неостигмина и других ингибиторов АХЭ, назначаемых при миастении: он бывает особенно полезен на ранних стадиях лечения, до развития толерантности к мускариноподобным эффектам этих препаратов, и не устраняет их влияние на проведение в нервно-мышечном синапсе. Атропин применяют при отравлениях ядовитыми грибами, но, как уже говорилось, он облегчает только те симптомы, которые вызваны содержащимся в некоторых грибах алкалоидом мускарином.

Перспективы

Получение кДНК пяти подтипов М-холинорецепторов облегчило разработку избирательных стимуляторов и блокаторов. Предпринимались попытки использовать избирательные М1-холиностимуляторы при болезни Альцгеймера (предполагалось, что эти средства не будут влиять на пресинаптические М2-холинорецепторы, активация которых приводит к снижению высвобождения ацетилхолина). При некоторых состояниях, например недержании мочи и синдроме раздраженной кишки, могут оказаться эффективными избирательные М-холиноблокаторы. Их преимущества связаны с тем, что реакции на парасимпатические воздействия разных органов могут быть обусловлены разными подтипами М-холинорецепторов.

Литература

Abrams, P., Freeman, R., Anderstrom, С., and Mattiasson, A. Toltero-dine, a new antimuscarinic agent: as effective but better tolerated than oxybutynin in patients with an overactive bladder. Br. J. Urol., 1998, 81: 801-810.
Ali-Melkkila, A, Kanto, J., and lisalo, E. Pharmacokinetics and related pharmacodynamics of anticholinergic drugs. Acta Anaesthesiol. Scand.,1993, 37:633-642.
Arana, G.W., Goff, D.C., Baldessarini, R.J., and Keepers, G_A. Efficacy of anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-induced acute dystonia. Am. J. Psychiatry, 1988,145:993-996.
Barnes, P.J. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci., 1993, 52:521-527.
Eglen, R.M.. Hedge, S.S., and Watson, N. Muscarinic receptor sub-types and smooth muscle function. Pharmacol. Rev., 1996, 48:531—565.
Furchgott. R.F. Endothelium-derived relaxing factor, discovery, early studies, and identification as nitric oxide. Biosci. Rep., 1999,19:235—251.
Goldfrank, L.R. Mushrooms: toxic and hallucinogenic. In, Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 6th ed. (Goldfrank, L.R., Flomenbaum, N.E., Lewin, N.A., Weisman, R.S., Howland, M.A., and Hoffman, R.S. eds.) Stamford, CT, Appleton & Lange. 1998, pp. 1207—1220.
Goyal, R.K., and Rattan, S. Neurohumoral. hormonal, and drug receptors for the lower esophageal sphincter. Gastroenterology, 1978, 74: 598-619.
Levine, R.. Birdsall, N.M.J., and Nathanson, N.M., eds. Proceedings ofthe 8th International Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors. Danvers, MA, August 25-29, 1998. Life Sci., 1999, 64:355—596.
Levy, M.N., and Schwartz, P.J., eds. Vagal Control of the Heart: Experimental Basis and Clinical Implications. Armonk NY, Future, 1994.
Moncada, S., and Higgs, E.A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide. FASEBJ., 1995,9:1319—1330.
Wess, J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors. Crit. Rev. Neumbiol., 1996, 10:69—99.