Родентициды
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Наряду с родентицидами избирательного действия существуют и родентициды, достаточно токсичные для человека. В основе избирательности действия родентицидов могут лежать либо физиологические, либо поведенческие особенности грызунов. Родентициды, используемые в виде приманки и помещаемые в недоступные для других животных места, гораздо менее опасны для окружающей среды, чем остальные пестициды. Отравление родентицидами обычно происходит случайно или при попытке самоубийства.
Варфарин — один из наиболее часто используемых родентицидов. Он считается достаточно безопасным, поскольку его токсичность проявляется лишь при повторном применении. Однако прием варфарина по 1—2 мг/кг/сут в течение 6 сут (с целью самоубийства) приводит к тяжелому отравлению. Более подробно о варфарине см. гл. 55.
Морской лук (Urginea maritima) давно известен как относительно безопасный для человека родентицид. Действующее начало — сцилпарен — сосредоточено в луковицах растения и представляет собой смесь гликозидов, обладающих, как и сердечные гликозиды, стимулирующим действием на сердце (гл. 34 и 35). В высоких дозах сцилларен вызывает рвоту, боль в животе, нечеткость зрения, аритмии, судороги и может приводить к смерти вследствие фибрилляции желудочков. Избирательность действия морского лука обусловлена отсутствием у крыс рвотного рефлекса (Lisella etal., 1971). При отравлении лечение такое же, как при передозировке сердечных гликозидов (гл. 34 и 35). Фторацетат натрия и фторацетамид относятся к самым мощным родентицидам. В связи с высокой токсичностью к их использованию допускаются только работники санитарно-эпидемиологической службы. Токсичность фторацетата натрия основана на ингибировании реакций цикла Кребса. Фторацетат натрия, связываясь с КоА, образует фторацетил-КоА, который вступает в реакцию конденсации с оксалоацетатом, в результате чего образуется фторцитрат. Последний, ингибируя аконитатгидратазу (аконитазу), блокирует превращение цитрата в изоцитрат. Поскольку фторацетат натрия подавляет окислительный метаболизм, то отравление им в первую очередь приводит к нарушению функций сердца и ЦНС. Поэтому симптомы отравления помимо тошноты и рвоты включают аритмии и большие эпилептические припадки. Смерть может наступить вследствие фибрилляции желудочков или дыхательной недостаточности. Ацетат, по-видимому, способен конкурировать с фторацетатом за связывание с КоА. На обезьянах показано, что глицеромоно-ацетат можно использовать в качестве антидота при отравлении фторацетатом натрия.
Стрихнин — основной алкалоид семян чилибухи (Strychnos nux vomica), растения, ведущего свое происхождение из Индии. В качестве яда для крыс и других животных это растение начали использовать в Германии еще в XVI веке. Стрихнин, используемый и в настоящее время, может быть причиной случайного отравления у детей и домашних животных. Структурная формула стрихнина следующая:
Стрихнин вызывает возбуждение ЦНС. При этом возбудимость нейронов увеличивается не путем усиления возбуждающих синаптических влияний, а за счет избирательного подавления торможения. В норме торможение выполняет ограничительную роль, благодаря которой возбуждение распространяется в пределах соответствующих проводящих путей. Воздействие же стрихнина приводит к усилению и генерализации ответа на раздражитель.
При отравлении стрихнином развиваются характерные судороги. Поскольку стрихнин подавляет, в частности, реципрокное торможение мышц-антагонистов, то своеобразное положение туловища и конечностей при судорогах определяется сокращением наиболее развитых групп мышц. Для большинства лабораторных животных характерны разгибательные тонические судороги. Перед тоническими судорогами и после них (в фазу постиктального торможения) возникают симметричные фазические подергивания разгибателей, которые могут быть вызваны даже слабыми стимулами любой природы.
Такое действие стрихнина обусловлено нарушением постсинаптического торможения, где медиатором служит глицин (Арrison et al., 1987). Глицин — важный тормозный медиатор, влияющий на активность как мотонейронов, так и вставочных нейронов спинного мозга. Стрихнин, как избирательный обратимый блокатор глициновых рецепторов (гл. 12), действует, в частности, на нейроны, обеспечивающие реципрокное торможение мотонейронов мышц-антагонистов, возвратное торможение, осуществляемое клетками Реншоу, а также постсинаптическое торможение в высших отделах ЦНС. Возвратные коллатерали мотонейронов передних рогов спинного мозга активируют клетки Реншоу через холинергические синапсы. Возбужденная клетка Реншоу, в свою очередь, тормозит активность мотонейронов через глицинергические синапсы. Стрихнин же, блокируя эти синапсы, нарушает процессы возвратного торможения.
Симптомы отравления стрихнином у человека примерно такие же, как и у экспериментальных животных. Вначале возникает напряжение мышц лица и шеи, затем появляются признаки повышения возбудимости. В ответ на любой раздражитель развивается бурная двигательная реакция — сначала в виде резкого разгибания конечностей, а затем — в виде тетанических судорог. Во время судорог тело выгибается в виде дуги с опорой только на темя и пятки (опистотонус), все группы мышц, включая лицевые мышцы, полностью сокращены. Вследствие сокрашения диафрагмы, мышц грудной клетки и передней брюшной стенки дыхание становится невозможным. Приступы периодически повторяются, причем под действием раздражителей их тяжесть и частота возрастают. В промежутках между приступами происходит полное расслабление мышц. Гипоксия, развивающаяся вследствие дыхательной недостаточности, приводит к угнетению дыхательного центра, параличу дыхательных мышц и смерти. Вначале больные находятся в сознании и остро воспринимают все раздражители. Судороги весьма болезненны, больные испытывают сильнейшее беспокойство и страх смерти. В отсутствие лечения смерть обычно наступает после второго — пятого приступа. Однако и первый приступ может стать смертельным, если длится долго. В связи с дыхательной недостаточностью и интенсивными мышечными сокращениями развивается тяжелый респираторный и метаболический ацидоз.
Лечение прежде всего должно быть направлено на предотвращение судорог и поддержание дыхания. Лучше всего для этого подходит диазепам, который устраняет судороги, не усиливая постиктальное торможение (Gosselin et al., 1984; гл. 17). При тяжелом отравлении диазепам может быть неэффективен. В таких случаях прибегают к общей анестезии или нервно-мышечной блокаде. Пострадавшего ограждают от всех раздражителей. Если, несмотря на устранение судорог, дыхание полностью не восстанавливается, проводят интубацию трахеи и ИВЛ. Фосфор. В прошлом, когда белый (желтый) фосфор использовали для уничтожения грызунов, разбрасывая обмазанные фосфором кусочки хлеба, он нередко вызывал отравления и у людей. Вскоре после его употребления развивается сильное поражение слизистой ЖКТ, при отравлении большими дозами — кровоизлияния и сердечно-сосудистая недостаточность, которые могут привести к смерти в течение 24 ч. Распознать отравление можно по характерному виду и запаху рвотных масс — они светятся в темноте и издают чесночный запах. У выживших после поражения ЖКТ через некоторое время развивается системная интоксикация и токсическая дистрофия печени, которая может закончиться смертью.
Хроническое отравление приводит к истощению, анемии, бронхиту, может развиться фосфорный некроз челюстей. Фосфид цинка, попадая в желудок, реагирует с водой и соляной кислотой с образованием газа фосфина (РН3), который вызывает раздражение слизистой ЖКТ. В отличие от грызунов, у собак и кошек цинк вызывает рвоту, чем, по-видимому, и объясняется нечувствительность собак и кошек к фосфиду цинка. Поздние симптомы отравления напоминают картину отравления желтым фосфором.
Сульфат таллия. Применяемый в качестве родентицида сульфат таллия токсичен и действует неизбирательно, поэтому он очень опасен для человека. В связи с большим количеством отравлений его применение во многих странах строго ограничено. Острое отравление проявляется поражением слизистой ЖКТ, парезами и может приводить к смерти вследствие дыхательной недостаточности. Характерные признаки отравления таллием — покраснение кожи и алопеция — возникают при длительном приеме небольших доз. Гистологические признаки отравления включают периваскулярную инфильтрацию и дегенеративные изменения головного мозга, печени и почек. Отравление проявляется выраженной неврологической симптоматикой: тремором, болью в ногах, парестезией в руках и ногах и полинейропатией (в первую очередь с поражением ног). Возможны психические расстройства (психозы, делирий) и эпилептические припадки. В качестве антидота назначают берлинскую лазурь внутрь. Она связывает таллий в кишечнике и ускоряет его выведение с калом. Кроме того, для лечения применяют гемодиализ и форсированный диурез. Комплексобразующие средства противопоказаны, поскольку они усиливают захват таллия головным мозгом (Hayes, 1982).