Ретиноиды

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

К ретиноидам относятся обладающие активностью витамина А природные соединения, а также синтетические аналоги ретинола (гл. 64). Витамин А выполняет в организме много важных функций: он необходим для работы сетчатки, остеогенеза, иммунных реакций, пролиферации и дифференцировки клеток; кроме того, он препятствует развитию злокачественных новообразований (Chandraratna, 1998). Способность витамина А влиять на дифференцировку эпителиальных клеток пытались использовать для лечения кожных болезней, недовольно быстро отказались от этой идеи из-за побочных [эффектов. Лишь с появлением синтетических ретиноидов были созданы препараты, оказывающие специфическое действие и дающие мало побочных эффектов. Столь существенных перемен в фармакодинамике удалось достичь путем незначительных изменений молекулярной структуры (рис. 65.2). К первому поколению ретиноидов относятся ретинол, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота), изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) и алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота). Второе поколение составляют этретинат и его активный метаболит ацитретин, полученные путем изменений в циклической концевой группе ретинола Ретиноиды третьего поколения характеризуются дальнейшими структурными изменениями и называются аротиноидами. К ним относятся тазаротен и бексаротен. Производное нафтойной кислоты адапален подействию сходен с ретиноидами, но по структуре не соот ветствует ни одному из трех поколений ретиноидов.

Прежде чем говорить о роли ретиноидов в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, необходимо остановиться на ретиноидных рецепторах. Среди них выделяют два семейства. Ретиноидные RAR-рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрнл ним, что и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов. Различают RARa-, RAR0- и RARy-рецепторы. Второе семейство -ретиноидные RXR-рецепторы — тоже состоит из RXRa-, RXR0-и RXRy-рецепторов. В коже человека присутствуют в основном ретиноидные RARa- и RARy-рецепторы.

Ретиноиды влияют на экспрессию генов через внутриклеточные рецепторы. Ретиноиды (лиганды) связываются с факторами транскрипции (внутриклеточными рецепторами), после чего комплекс лиганд—рецептор присоединяется к промотору соответствующего гена (Saurat, 1999). Кодируемые этим геном белки оказывают как желательные (терапевтические), так и нежелательные (побочные) эффекты (Shroot, 1998).

От молекулярной структуры ретиноида зависит, с какими рецепторами он свяжется и, следовательно, какое фармакологическое действие окажет. Основу молекулы любого ретиноида составляют циклическая концевая группа, палиеновая боковая цепь и полярная концевая группа. Путем изменений боковой цепи и концевых групп были созданы несколько поколений ретиноидов. Первые два поколения благодаря гибкости молекул, которую обеспечивает чередование одинарных и двойных связей, способны связываться с несколькими типами рецепторов. Эта относительная неспецифичность в отношении рецепторов увеличивает число побочных эффектов. Ретиноиды третьего поколения отличаются гораздо меньшей гибкостью молекул и меньшим разнообразием связываемых рецепторов (Chandraratna, 1998).

Рисунок 65.2. Три поколения ретиноидов.

Острое отравление ретиноидами протекает подобно гипервитаминозу А. Основные побочные эффекты ретиноидов включают сухость кожи, носовые кровотечения вследствие сухости слизистых, конъюнктивит и выпадение волос. Реже наблюдаются боли в мышцах, костях и суставах, внутричерепная гипертензия и эмоциональные расстройства. При приеме внутрь ретиноиды оказывают выраженное тератогенное действие, вызывая у плода тяжелые пороки развития. Системное применение ретиноидов у женшин детородного возраста должно быть предельноосторожным.

Ретиноиды широко используются в дерматологии. Они эффективны при воспалительных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, нарушениях пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, солнечной геродермии и многих других заболеваниях. Применение ретиноидов при некоторых кожных болезнях, в частности при псориазе и обыкновенных угрях, обсуждается ниже.

Болезни кожи, поддающиеся лечению ретиноидами

Заболевание	Ретиноид
Болезни сальных и потовых желез
Абсцедируюшие угри	Изотретинонн
Папулезные угри	Изотретиноин, тазаротен, третиноин. адапален
Фолликулит, вызванный грамотрицательными бактериями	Изотретинонн
Гидраденит	Изотретнноин
Нарушения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов
Ихтиозы	Изотретинонн, ацитретин, третиноин
Болезнь Дарье	Изотретиноин, ацитретин
Болезнь Девержи	Изотретиноин, ацитретин
Эритрокератодермия изменчивая фигурная	Изотретиноин, ацитретин
Злокачественные новообразования
Базальноклеточный рак	Изотретинонн, ацитретин
Плоскоклеточный рак	Изотретинонн, ацитретин
Кератоакантома	Изотретнноин, ацитретин
Грибовидный микоз	Изотретнноин, ацитретин, бексаротен
Саркома Калоши	Алитретиноин
Предраковые заболевания
Солнечный кератоз	Третиноин, ацитретин
Диспластическнй невус	Третиноин
Лейкоплакия	Изотретинонн, ацитретин
Псориаз
Обычный	Ацитретин, тазаротен
Генерализованный пустулезный	Ацитретин, изотретинонн
Ладонно-подошвенный пустулезный	Ацитретин
Псориатическая эритродермия	Ацитретин
Псориатическнй артрит	Ацитретин
Солнечная геродермия	Третиноин
Прочие Дискоидная красная волчанка, склеромикседема Арндта— Готтрона, бородавчатый эпидермальный невус, субкорнеальный пустулезный дерматоз, синдром Рейтера, бородавки, красный плоский лишай, acanthosis nigricans, саркоидоз, болезнь Гровера, порокератоз