Витамин К
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Витамин К
Историческая справка
Присутствующий в пищевых продуктах витамин К необходим для биосинтеза ряда факторов свертывания крови. В 1929 г. Дам обнаружил, что при неполноценном корме у кур развивается синдром, самым ярким проявлением которого является спонтанная кровоточивость — вероятно, вследствие низкого содержания протромбина в крови. Добавление к корму жирорастворимого вещества, названного витамином К (витамином коагуляции), быстро устраняло кровоточивость (Dam et al., 1935, 1936). Аналогичные данные были независимо получены другими авторами (Almquist and Stokstad, 1935).
В те годы многие исследователи пытались выяснить причину кровоточивости при механической желтухе и заболеваниях печени. Обнаружилось, в частности, что нарушение свертываемости крови при желтухе обусловлено снижением уровня протромбина в плазме (Quick et al., 1935). Тогда же Хокинс и Уиппл описали массивные кровоизлияния у животных с фистулами желчных путей. Кровоточивость оказалась результатом дефицита протромбина, и ее можно было устранить добавлением в пишу желчных кислот (Hawkins and Brinkhous, 1936).
В конце концов было показано, что витамин К в сочетании с желчными кислотами устраняет кровоточивость при желтухе у людей (Butt et al., 1938; Warner etal., 1938). Так была установлена связь между витамином К, функцией печени и механизмами свертывания крови.
Строение и пищевые источники
Биологической активностью витамина К обладают по меньшей мере два природных вещества, получивших название витаминов К1 и К2. Витамин К1, или филлохинон, представляет собой 2-метил-3-фитил-1,4-нафто-хинон; он содержится в растениях и является единственным природным витамином К, пригодным для лечебного применения. Витамин К2 — группа соединений (менахинонов), в которых фитильная боковая цепь филлохинона замешена цепью из 2—13 пренильных групп. Менахиноны в большом количестве синтезируются грамположительной микрофлорой ЖКТ и обнаруживаются в кале (Bentley and Meganathan, 1982). Животные способны синтезировать менахинон-4 из предшественника витамина — менадиона (2-метил- 1,4-нафтохинона), или витамина К3, который не менее активен (в расчете на моль), чем филлохинон. Структурные формулы филлохинона и менахинонов следующие:
Физиологические функции и фармакологическое действие
В норме филлохинон и менахиноны почти лишены фармакологической активности, но при авитаминозе К они стимулируют биосинтез факторов свертывания II (протромбина), VII, IX и X в печени. Роль этих факторов в свертывании крови рассматривается в гл. 55.
В отсутствие витамина К (или при приеме непрямых антикоагулянтов) печень содержит лишь биологически неактивные белковые предшественники перечисленных факторов свертывания. Витамин К — необходимый кофактор микросомальной ферментной системы, которая активирует эти предшественники, превращая их множественные N-концевые остатки глутаминовой кислоты в остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты. Появление последних в молекуле белка придает ему способность связывать ионы кальция и взаимодействовать с мембранными фосфолипидами. И то, и другое необходимо для тромбообразования (гл. 55). Активная форма витамина К — восстановленный гидрохинон, который в присутствии 02, С02 и микросомальной карбоксилазы превращается в 2,3-эпоксид с одновременным у-карбоксилированием белков. Под действием чувствительной к варфарину витамин-К-эпоксидредуктазы из 2,3-эпоксида вновь образуется гидрохиноновая форма витамина К (гл. 55).
Остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты присутствуют не только в витамин-К-зависимых факторах свертывания, но и во многих других белках (Gallop et al., 1980). Один из таких белков — секретируемый остеобластами остеокальцин. Его синтез регулируется кальцитриолом (активной формой витамина D), а концентрация в плазме отражает скорость обмена в костной ткани. Присутствующие в крови протеины S и С также содержат у-карбоксиглутаминовую кислоту (Vermeer et al., 1995). Потребность. Суточная потребность человека в витамине К точно не установлена. По приблизительной оценке, на фоне авитаминоза К, вызванного голоданием и введением антибиотиков в течение 3—4 нед, минимальная суточная потребность составляет!),03 мкг/кг (Frick etal., 1967). По данным других авторов, суточная потребность в витамине К составляет 0,5— 1 мкг/кг, норма суточной потребности (RDA) — примерно 1 мкг/кг (табл. XIII.1). Эти оценки были сделаны на основании количеств витамина, необходимых для сохранения или восстановления ПВ, хотя это и не очень чувствительный способ выявления бессимптомного авитаминоза К (гл. 55). Грудным детям для предотвращения гипопротромбинемии достаточно 10 мкг/кг/сут филлохинона. При снижении уровня витамина К (например, в результате уменьшения его потребления с возрастом) первым из белков, содержащих у-карбоксиглутаминовую кислоту, изменяется остеокальцин: в крови появляется недостаточно карбоксилированная его форма. В то же время на фоне сниженного уровня филлохинона и менохинонов содержание факторов свертывания бывает нормальным. Это может свидетельствовать о неодинаковой потребности разных тканей в витамине К (Vermeer et al., 1995).
Симптомы дефицита
Основной симптом авитаминоза К — кровоточивость. Обычно отмечаются кровоподтеки, гематурия, носовые, желудочно-кишечные и послеоперационные кровотечения. Наблюдаются и внутричерепные кровоизлияния, изредка — кровохарканье. Более подробно проявления гипопротромбинемии описаны в разделе, посвященном непрямым антикоагулянтам (гл. 55). Поскольку кости содержат витамин-К-зависимые белки (остеокальцин и у-карбоксиглутаматсодержащий белок матрикса), не исключено, что деформации скелета у плода, отмеченные при приеме непрямых антикоагулянтов в I триместре беременности (фетальный варфариновый синдром), обусловлены дефицитом витамина К.
Многочисленные данные указывают на роль витамина К в поддержании структуры костей у взрослых и в предупреждении остеопороза. При низких концентрациях витамина уменьшается плотность костной ткани и возрастает риск переломов. Дополнительный прием витамина К увеличивает степень карбоксилирования остеокальцина и плотность костной ткани, но связь между этими двумя эффектами остается неясной (Feskanich etal., 1999).
Токсичность
Филлохинон и менахиноны, даже в дозах, в 500 раз превышающих норму суточной потребности, не оказывают токсического действия. Однако менадион и его препараты могут способствовать развитию гемолитической анемии, гипербилирубинемии и билирубиновой энцефалопатии у новорожденных, особенно недоношенных (Diploma and Ritchie, 1997). Поэтому менадион не следует использовать в качестве препарата витамина К. Всасывание, обмен и экскреция. Всасывание в ЖКТ витамина К и его препаратов зависит от их растворимости. В присутствии желчных кислот филлохинон и менахиноны хорошо всасываются, поступая в основном в лимфу. Филлохинон всасывается с помощью активного транспорта в проксимальном отделе тонкой кишки; менахиноны же всасываются путем диффузии в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке. Далее филлохинон включается в хиломикроны, где тесно связывается с триглицеридами. Между уровнями филлохинона и триглицеридов в плазме наблюдается достаточно сильная корреляция (Sadowski et al., 1989). Крайне низкий уровень филлохинона в плазме новорожденных отчасти может быть следствием низкой концентрации липопротеидов, что может приводить к недооценке тканевых запасов витамина К. После всасывания филлохинон и менахиноны накапливаются в печени, но затем уровень филлохинона в ней быстро падает. Из-за длинной боковой цепи менахиноны, образующиеся в нижних отделах ЖКТ, обладают меньшей биологической активностью, чем филлохинон. Поэтому концентрации менахинонов в печени и плазме выше (Suttie, 1995). Менахиноны частично удовлетворяют потребность человека в витамине К, но их вклад не столь велик, как считали раньше. В тканях (кроме печени) витамин К накапливается очень слабо.
Филлохинон быстро превращается в более полярные метаболиты, которые выводятся с желчью и мочой. В мочу попадают в основном метаболиты с укороченной до 5—7 атомов углерода боковой цепью (карбоновые кислоты в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой).
В организме запасы витамина К невелики. Тем не менее, когда из-за отсутствия желчи витамин не всасывается, гипопротромбинемия развивается лишь через несколько недель.
Методы определения. Соединения с активностью витамина К можно анализировать химическими методами, не прибегая к биологическим. При экстракции и анализе следует предохранять витамин от действия света. В настоящее время предложен ряд новых методов, обладающих большей чувствительностью и точностью (Booth et al., 1994).
Применение
Лечебное применение витамина К основано на способности устранять кровоточивость, обусловленную авитаминозом. Авитаминоз К с сопутствующим дефицитом протромбина и других факторов свертывания может быть следствием недостаточного потребления витамина, нарушения всасывания или метаболизма, а также действия антагонистов.
Препарат филлохинона фитоменадион выпускается в таблетках, а также в виде взвеси в буферном растворе полисорбата и пропиленгликоля или полиоксиэтилированных производных жирных кислот с глюкозой. Первую взвесь вводят только в/м, а ((вторую — любым парентеральным путем. Однако при в/в введении отмечались тяжелые реакции, напоминающие анафилак-тические, поэтому предпочтительно п/к или в/м введение. Недостаточное потребление. Гипопротромбинемия крайне редко бывает вызвана дефицитом витамина К в пище, поскольку 'этот витамин присутствует во многих пищевых продуктах и, кроме того, синтезируется бактериями ЖКТ. Иногда гипопротромбинемия возникает при использовании антибиотиков широкого спектра действия, но малые дозы витамина К и восстановление нормальной микрофлоры кишечника быстро ее устраняют. Гипопротромбинемия может также наблюдаться у больных, длительно находящихся на парентеральном питании. В таких случаях назначают фитоменадион по 1 мг/нед, что соответствует примерно 150 мкг/сут.
Новорожденные и грудные дети
У новорожденных первые несколько суток (пока не наладится полноценное питание и не появится нормальная микрофлора кишечника) содержание витамин-К-зависимых факторов свертывания в плазме снижено (так называемая физиологическая гипопротромбинемия), затем их уровень постепенно нормализуется. У недоношенных детей и при геморрагической болезни новорожденных концентрация этих факторов особенно мала, но не ясно, в какой мере это отражает реальный дефицит витамина К. С помощью чувствительных методов определения протромбина, лишенного у-карбоксиглутаминовой кислоты, авитаминоз К выявляется примерно у 3% новорожденных (Shapiro et al., 1986). Введение фи-томенадиона препятствует падению уровня факторов свертывания в первые дни после рождения, хотя этот уровень остается ниже, чем у взрослых. Недоношенные дети обычно хуже реагируют на введение витамина К. При геморрагической болезни новорожденных введение витамина К нормализует содержание факторов свертывания и уже через 6 ч устраняет кровоточивость.
У грудных детей, находящихся исключительно на естественном вскармливании, также возможна гипопротромбинемия: женское молоко содержит мало витамина К (Haroon et al., 1982), а в кишечнике у таких детей отсутствуют микроорганизмы, синтезирующие витамин К (Keenan et al., 1971). Все имеющиеся в продаже питательные смеси для искусственного вскармливания обогащены витамином К.
Закон США предписывает вводить всем новорожденным фитоменадион в дозе 1 мг в/м. Если матери получают антикоагулянты или противосудорожные препараты, а также при кровоточивости у детей эту дозу можно увеличить или ввести повторно. Некоторые врачи предпочитают назначать получающим противосудорожные препараты женщинам фитоменадион по 20 мг/сут внутрь в течение 2 нед перед родами (Vert and Deb-lay, 1982).
Нарушение всасывания
Причиной гипопротромбинемии может быть внутрипеченочный холестаз или обструкция внепеченочных желчных путей, поскольку в отсутствие желчи жирорастворимый витамин К плохо всасывается. Витамин К не поступаете кровь и при других нарушениях всасывания жиров.
Обструкция или свищи желчных путей. Введение фитомена-диона быстро устраняет кровоточивость, связанную с механической желтухой или со свищами желчных путей. Прием фитоменадиона с желчными кислотами внутрь — безопасное и эффективное средство. В случае операции по поводу механической желтухи такое лечение назначают как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Если клетки печени не поражены, уровень протромбина в крови быстро восстанавливается. Если по какой-либо причине прием препаратов внутрь невозможен, то фитоменадион следует вводить парентерально. Обычная доза составляет 10 мг/сут.
При кровотечении необходимо переливание свежей крови или плазмы. Одновременно вводят фитоменадион. Если механическая желтуха сопровождается поражением печеночной ткани, фитоменадион действует гораздо слабее.
Синдромы нарушенного всасывания
Авитаминоз К и гипопротромбинемия могут наблюдаться при заболеваниях, нарушающих всасывание в ЖКТ (муковисцидозе, спру, болезни Крона и энтероколите, неспецифическом язвенном колите, дизентерии), а также после обширных резекций кишечника. Для лечения многих из указанных заболеваний применяют препараты, подавляющие микрофлору кишечника, что еще больше усугубляет авитаминоз К. Более того, поступление витамина при этой может уменьшаться и из-за специальной диеты. Для быстрого устранения авитаминоза фитоменадион вводят парентерально. Нарушение метаболизма. Причиной гипопротромбинемии может быть поражение гепатоцитов. Иногда это связано с длительной обструкцией желчных путей. Поврежденные паренхиматозные клетки теряют способность вырабатывать витамин-К-зависимые факторы свертывания даже при избытке витамина. Однако в тех случаях, когда гипопротромбинемия частично обусловлена нарушением секреции желчных кислот, парентеральное введение фитоменадиона в дозе 10 мг/сут оказывает некоторый положительный эффект. Как это ни парадоксально, при тяжелом гепатите или циррозе печени большие дозы препаратов витамина К могут вызвать дальнейшее снижение уровня протромбина. Механизм этого эффекта остается неясным. Лекарственная гипопротромбинемия. Непрямые антикоагулянты являются конкурентными антагонистами витамина К и препятствуют биосинтезу протромбина и факторов VII, IX и Х в печени. Механизм такого антагонизма рассматривался выше, а также в гл. 55. В той же главе обсуждается лечение кровотечений, вызванных приемом антикоагулянтов. Препараты витамина К способствуют остановке кровотечений, вызванных укусом ямкоголовых или других змей, чей яд разрушает или инактивирует протромбин.