== Лекарственные средства и вирусы ==

== Биология вирусов и их чувствительность к лекарствам ==

'''Вирусы можно избирательно ингибировать с помощью лекарств'''

*преимущественной ингибицией этапов, свойственных также клеткам организма-хозяина, включая транскрипцию и трансляцию.

Потенциальную терапевтическую эффективность [[Противовирусные средства (препараты)|антивирусного препарата]] можно оценить in vitro, однако прогностическое значение этих данных существенно ниже, чем в случае определения in vitro лекарственной чувствительности бактерий. Отсутствие стандартизированных методов тестирования in vitro и недостаточное знание фармакокинетических и фармакодинамических отношений затрудняют точное определение соотношения между концентрацией лекарства и антивирусным эффектом.

Таблица 6.1 '''Места приложения действия современных антивирусных препаратов (за исключением действующих на ВИЧ)'''

<tr><td>

<p></p></td><td>

<tr><td>

<p>Нуклеозидные</p></td><td>

<p>Ненуклеозидные</p></td></tr>

</table>

<tr><td colspan="7">

<p>Таблица 6.2 Лекарственные препараты, используемые для лечения распространенных вирусных инфекций (кроме ВИЧ)</p></td></tr>

<p>Грипп (А, В)</p></td><td>

<p>Гепатит (HBV, HCV)</p></td><td>

<p>Вирусы</p>

<p>простого герпеса (HSV-1, HSV-2)</p></td><td>

<tr><td>

<p>А:</p>

<p>Интерфероны</p>

<p>Рибавирин</p>

В участке-мишени М2 легко возникают однонуклеотидные мутации. Это может препятствовать связыванию лекарства с участком-мишенью, в результате возникает резистентность к обоим веществам и, соответственно, клинический эффект отсутствует. Резистентные к амантадину и римантадину вирусы-мутанты сохраняют чувствительность к занамивиру и оселтамивиру.

'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. В табл. 6.3 представлены некоторые фармакокинетические параметры амантадина и римантадина у здоровых молодых взрослых людей и лиц преклонного возраста (> 65 лет).

Амантадин и римантадин предназначены только для перорального приема. Их фармакокинетические характеристики определяются высокими показателями рКа и липофильности, а также почти полной ионизацией при низком pH в желудке и медленной, но относительно полной абсорбцией из тонкой кишки. Эти препараты обладают большим объемом распределения, который у римантадина приблизительно в 3 раза больше, чем у амантадина. Концентрация обоих веществ в плазме при стационарном состоянии имеет сходную величину (~ 300 мг/л); оба препарата выводятся из плазмы посредством процессов первого порядка; рекомендуемые дозы того и другого сходны.

Амантадин выводится почти исключительно через почки за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, причем почечный клиренс превышает клиренс креатинина. Римантадин подвергается интенсивному гидроксилированию, конъюгации и глюкуронизации до выделения через почки. Для пациентов с заболеваниями почек существенное значение имеет уменьшение дозы амантадина. Если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 10 мл/мин, дозу римантадина снижают на 50% — до 100 мг/сут. Почечный клиренс амантадина повышается при подкислении мочи; это может иметь значение для повышения экскреции у пациентов при передозировке, поскольку во время гемодиализа удаляется менее 5% вещества. На концентрацию римантадина гемодиализ также не влияет.

Таблица 6.3 '''Фармакокинетические параметры амантадина и римантадина у здоровых молодых взрослых людей и лиц преклонного возраста (> 65 лет)'''

<tr><td rowspan="2">

<p>Параметры</p></td><td colspan="3">

=== Интерфероны ===

IFN — это белки, которые получают с помощью рекомбинантной (г) технологии, а также путем химического синтеза (консенсусный, с). rIFN-CC представлен двумя подтипами — 2а и 2b, различающихся одной аминокислотой. IFN-a и IFN-β обладают в основном антивирусными свойствами, а IFN-y — преимущественно иммуномодулирующими. rIFN-a и rIFN-β предназначены для лечения хронических инфекций, вызываемых HBV, HCV, HPV и HHV-8, а rIFN-β эффективен также при лечении рассеянного склероза. Поскольку IFN являются белками, их следует вводить парентерально; для лечения хронической инфекции, вызванной HBV и HCV, необходимы подкожные инъекции (их может делать сам пациент) 3 раза в неделю на протяжении 24-48 нед.

Таблица 6.4 '''Классификация и характеристики интерферонов человека'''

<tr><td>

<p></p></td><td colspan="3">

=== Фомивирсен ===

Фомивирсен — первый антисмысловой препарат, разрешенный для клинического применения в США. Фомивирсен используют для лечения инфекции глаз, вызванной штаммами цитомегаловируса (CMV), резистентными к ганцикловиру, цидофовиру и фоскарнету.

'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Сообщается, что до 25% пациентов страдают иритом, витритом и повышением внутриглазного давления. Хотя фомивирсен показан для пациентов, которые не отвечают на цидофовир или нетолерантны к нему, у таких пациентов существует повышенный риск воспаления глаз.

Данные об онкогенности и канцерогенности фомивирсена отсутствуют.

Ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир рассматриваются вместе, т.к. в основном их используют для лечения пациентов с инфекциями, вызванными HSV и VZV. Ганцикловир и цидофовир обсуждаются вместе по причине их применения в первую очередь для терапии CMV-инфекции.

'''Механизмы антивирусного действия ацикловиртрифосфата'''

Дозы лекарства необходимо прогрессивно снижать вместе с повышением степени почечной дисфункции, начиная даже с незначительного уменьшения клиренса креатинина. Фоскарнет не метаболизируется, поэтому нет необходимости корригировать его дозировку при заболеваниях печени.

Фоскарнет, вводимый в/в, используют для лечения CMV-ретинита у пациентов со СПИДом, а также мукокутанных HSV-инфекций, резистентных к ацикловиру. При сравнении с в/в введением ганцикловира в случаях лечения CMV-ретинита у пациентов со СПИДом оказалось, что фоскарнет не только устраняет ретинит, но также повышает выживаемость, вероятно, благодаря антиретровирусному эффекту.

Фоскарнет эффективен при лечении резистентной к ганцикловиру CMV-инфекции, а также в случае других CMV-инфекций у ВИЧ-пациентов, особенно при инфекциях ЖКТ, легких, центральной нервной системы и неврологических инфекциях с поражением корешков спинного мозга. Фоскарнет способен предотвращать у реципиентов заболевания, вызываемые CMV, костного мозга, однако уже развившаяся CMV-пневмония у этих пациентов не поддается лечению фоскарнетом.

*Для антивирусного эффекта не требуется внутриклеточный метаболизм препарата

Абакавир ассоциируется с реакцией гиперчувствительности по типу идиосинкразии. Наиболее часто эта реакция возникает в первые 6 нед терапии (> 85%) и сопровождается лихорадкой, сыпью, простудными явлениями, кашлем и другими расстройствами дыхательной системы, тошнотой, рвотой и другими симптомами со стороны ЖКТ. Прием лекарства следует прекратить и не возобновлять, поскольку повторное возникновение этой реакции может вызвать летальный сердечнососудистый коллапс. Другие токсические эффекты, специфичные для различных агентов, перечислены в табл. 6.6.

<tr><td colspan="2">

<p>Основные дозолимитирующие токсические эффекты NRTI ВИЧ-1</p></td></tr>

Таблица 6.7 '''Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ'''

<tr><td>

<p>Параметры</p></td><td>

Цикл репликации ВИЧ и различные уровни, на которых лекарства могут интерферировать с этим процессом, показаны на рис. 6.6. Используемые в настоящее время препараты для лечения ВИЧ-инфекции действуют на 3 этапа репликации ВИЧ -слияние, обратную транскрипцию и протеолитическое созревание. Стандартную терапию анти-ВИЧ сейчас проводят в виде тройственной терапии, обычно называемой высокоактивной антиретровирусной терапией. Она заключается в использовании комбинации ингибитора протеаз или NNRTI с двумя NRTI. Однако такую терапию пациенты часто переносят плохо, лечение обходится дорого и при неправильном применении может привести к развитию полимедикаментозной резистентности. Кроме того, пациенты не всегда готовы выполнять жесткие требования при проведении этого типа терапии, поэтому сейчас проводятся интенсивные исследования с целью получения новых анти-ВИЧ препаратов, мишенью для которых служит третий фермент ВИЧ — интеграза (см. рис. 6.6). Несколько ингибиторов интегразы проходят начальные клинические испытания.

<tr><td colspan="3">

<p>Таблица 6.8 Примеры лекарственных средств, метаболизируемых ферментами CYP и взаимодействующих с антиретровирусными PI при одновременном применении(что дает клинически существенные побочные эффекты), а также альтернативные лекарства</p></td><td>

<p></p></td></tr>

</table>

== Взаимодействия с цитохромом Р-450 ==

**[[Препараты для лечения гриппа]]

**[[Препараты для лечения ВИЧ-инфекции]]