4702
правки
Изменения
→Проникновение через плаценту
Перенос лекарственных средств через плаценту очень важен, так как они могут вызывать пороки развития у плода. Кроме того, введение лекарственных средств непосредственно перед родами небезопасно для новорожденного. Проницаемость плацентарного барьера для лекарственных средств зависит от их жирорастворимости, степени связывания с белками плазмы и степени ионизации (последнее справедливо для слабых кислот и оснований). У плода pH крови чуть ниже, чем у матери (7—7,2 и 7,4 соответственно), поэтому основные препараты могут избирательно накапливаться в крови плода. Как и в головном мозге, в плаценте имеется Р-гликопротеид, транспортирующий многие вещества обратно в кровь матери и тем самым предохраняющий плод от их возможного токсического действия. Тем не менее почти все препараты, которые получает мать, в той или иной степени воздействуют на плод.
== Объем распределения ==
Этот второй важнейший фармакокинетический параметр характеризует распределение препарата в организме. Объем распределения (Vp) равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме или цельной крови. Объем распределения часто не соответствует никакому реальному объему. Это объем, необходимый для равномерного распределения вещества в концентрации, равной концентрации этого вещества в плазме или цельной крови.
Vp=ОСО/C (1.9)
Таким образом, объем распределения отражает долю вещества, пребывающего во внесосудистом пространстве. У человека весом 70 кг объем плазмы составляет 3 л, ОЦК — около 5,5 л, объем межклеточной жидкости — 12 л, общее содержание воды в организме — примерно 42 л. Однако объем распределения многих лекарственных средств гораздо больше этих величин. Например, если у человека весом 70 кг в организме содержится 500 мкг дигоксина, его концентрация в плазме составляет 0,75 нг/мл. Разделив общее содержание дигоксина в организме на его концентрацию в плазме, получим, что объем распределения дигоксина равен 650 л. Это более чем в 10 раз превышает общее содержание воды в организме. Дело в том, что дигоксин распределяется преимущественно в миокарде, скелетных мышцах и жировой ткани, так что его содержание в плазме невелико. Объем распределения лекарственных средств, которые активно связываются с белками плазмы (но не с компонентами тканей), примерно соответствует объему плазмы. Вместе с тем некоторые лекарственные средства находятся в плазме преимущественно в связанной с альбумином форме, но имеют большой объем распределения за счет депонирования в других тканях.
Объем распределения лекарственных средств колеблется в широких пределах в зависимости от степени связывания с белками плазмы и тканей, коэффициента распределения препарата между липидной и водной фазами и других факторов. На объем распределения влияют возраст, пол, состав тела, патологические достояния.
Процесс распределения лекарственных средств описывается с помощью ряда объемных показателей. Объем распределения лекарственного средства (уравнение 1.9) — параметр, характеризующий однокамерную фармакокинетическую модель. Согласно этой модели, организм представляет собой единую гомогенную камеру, в которую вводят лекарственное средство, мгновенно распределяющееся по всему объему камеры (Vp). При этом элиминация лекарственных средств подчиняется кинетике первого порядка (уравнение 1.3), то есть скорость элиминации препарата пропорциональна его содержанию (концентрации) в камере. Уравнение 1.10 и рис. 1.4, А описывают динамику сывороточной концентрации лекарственного вещества в рамках однокамерной модели.
C=Доза/Vn x e
где к — константа скорости элиминации (доля введенного препарата, которая удаляется за единицу времени). Константа скорости элиминации обратно пропорциональна Т1/2: к = 0,693/Т1/2.
Однокамерная модель вполне пригодна для большинства лекарственных средств, но многокамерные модели дают более точное представление о динамике сывороточной концентрации препарата. В рамках таких моделей некоторые органы и ткани выделяют в отдельные камеры. При этом динамика сывороточной концентрации описывается несколькими экспоненциальными функциями (рис. 1.4, Б).
== Скорость распределения ==
Если препарат распределяется в тканях с разной скоростью, динамика его сывороточной концентрации описывается несколькими экспоненциальными функциями — даже в том случае, когда его элиминация подчиняется кинетике первого порядка. Скорость достижения равновесия между концентрациями препарата в крови и ткани зависит от интенсивности кровоснабжения ткани и коэффициента распределения препарата между кровью и тканью. В тканях, характеризующихся одинаковым отношением кровотока к коэффициенту распределения, равновесие с кровью достигается примерно с одинаковой скоростью. В результате на кривой, описывающей динамику сывороточной концентрации препарата, видна одна стадия распределения (быстрое первоначальное падение сывороточной концентрации препарата; рис. 1.4, Б). Иными словами, непосредственно после введения препарат находится в центральной камере (плазма и интенсивно кровоснабжаемые ткани), из которой он затем переходит в периферическую камеру. После достижения равновесия сывороточная концентрация препарата снижается в соответствии с экспоненциальной функцией, характеризующейся константой скорости элиминации к (рис. 1.4, Б).
Кровоснабжение тканей подвержено индивидуальным колебаниям и может меняться при некоторых физиологических и патологических состояниях. Абсолютное или относительное изменение кровоснабжения влечет за собой изменение скорости распределения лекарственных средств. Так, при шоке перфузия сердца и головного мозга сохраняется за счет ухудшения кровоснабжения других органов. Объем центральной камеры уменьшается, а периферической — растет, так как проникновение препарата в те органы, которые в норме интенсивно кровоснабжались (например, печень), замедляется. После в/в введения сывороточная концентрация препарата возрастает, увеличивается его доставка в органы, кровоснабжение которых сохранено (сердце, головной мозг), а следовательно, усиливаются и фармакологические эффекты в этих органах. Таким образом, действие лекарственного средства на разные ткани-мишени может меняться в разной степени, в зависимости от их кровоснабжения.
== Многокамерные модели ==
В рамках многокамерной модели объем распределения препарата описывают с помощью двух параметров. Во-первых, объем распределения можно рассчитать как отношение клиренса к скорости снижения сывороточной концентрации препарата на стадии равновесия (константе скорости элиминации) или после соответствующего преобразования — по ПФК:
Vпфк=Сl/k= Доза/ k х ПФК (1.11)
Оценить Vn0K несложно после однократного в/в введения или приема внутрь (в последнем случае учитывают биодоступность). Большее значение, в частности для оценки изменений фармакокинетики при различных заболеваниях, имеет другой параметр — объем распределения в стационарном состоянии (Vc). Это объем, в котором должно было бы распределиться вещество по достижении стационарного состояния, если бы его концентрация в данном объеме была бы такой же, как в плазме или цельной крови. Рассчитать Vc гораздо труднее (Benet and Galeazzi, 1979), особенно если лекарственное средство принимают внутрь, зато результат не зависит от константы скорости элиминации. При изменении k Vn(t)K изменится, хотя на самом деле объем распределения может оставаться прежним. Это обусловлено тем, что скорость снижения сывороточной концентрации лекарственного средства зависит не только от клиренса, но и от скорости распределения препарата между центральной и периферической камерами. Впрочем, для расчета дозы различия между Vпфк и Vc не играют существенной роли.