4702
правки
Изменения
Нет описания правки
Оценить Vn0K несложно после однократного в/в введения или приема внутрь (в последнем случае учитывают биодоступность). Большее значение, в частности для оценки изменений фармакокинетики при различных заболеваниях, имеет другой параметр — объем распределения в стационарном состоянии (Vc). Это объем, в котором должно было бы распределиться вещество по достижении стационарного состояния, если бы его концентрация в данном объеме была бы такой же, как в плазме или цельной крови. Рассчитать Vc гораздо труднее (Benet and Galeazzi, 1979), особенно если лекарственное средство принимают внутрь, зато результат не зависит от константы скорости элиминации. При изменении k Vn(t)K изменится, хотя на самом деле объем распределения может оставаться прежним. Это обусловлено тем, что скорость снижения сывороточной концентрации лекарственного средства зависит не только от клиренса, но и от скорости распределения препарата между центральной и периферической камерами. Впрочем, для расчета дозы различия между Vпфк и Vc не играют существенной роли.
{{Шаблон:КлинПодход}}
=== Распределение ===
Лекарственное вещество, поступающее в системный кровоток, распределяется по различным частям тела со скоростью, которая зависит от ряда факторов, включая метаболизм, экскрецию и перераспределение в организме. Чтобы попасть в ткани, лекарство должно покинуть кровоток. Как было указано ранее, большинство лекарственных веществ имеет небольшую молекулярную массу, вследствие чего они легко покидают кровоток при фильтрации через стенку капилляров. Однако скорость фильтрации может изменяться в зависи
мости от степени связывания лекарства с белками плазмы, такими как альбумин и а1-кислый гликопротеин.
'''Ожирение может влиять на распределение лекарства
Независимо от пути введения лекарственный препарат достигает тканей со скоростью, прямо пропорциональной кровотоку (табл. 4.2). В состоянии покоя кровоснабжение жировой и мышечной ткани (в мл/кг/мин) сходно. При физической нагрузке кровоток в мышцах резко возрастает. В зависимости от растворимости в липидах лекарства накапливаются в жировой и мышечной тканях в различном количестве и с разной скоростью. Таким образом, различия в соотношении между жировой и мышечной тканями у тучных и худощавых людей при одинаковой массе тела могут осложнить подбор точной дозы некоторых лекарств, если учитывать только общую массу, поскольку указанное соотношение может повлиять на уровень лекарства в плазме.
'''Концентрация свободного лекарства в жидкости различных компартментов организма зависит от рКа лекарства и pH жидкости
В основу расчета концентрации лекарства в тканях при состоянии равновесия положен принцип, согласно которому концентрация свободных неионизированных молекул одинакова по обе стороны клеточной мембраны. На рис. 4.4 и 4.5 изображено распределение между двумя биологическими средами кислого лекарства (напроксен) и основного лекарства (морфин) при состоянии равновесия. Видно, что:
*кислые лекарства концентрируются в плазме крови;
*основные лекарства концентрируются в тканях.
Следует отметить, что эти примеры относятся только к несвязанной фракции лекарств, растворенных в специфической биологической жидкости или ткани, и представлены в крайне упрощенном виде, особенно при сравнении с организмом как единым целым в условиях отсутствия равновесия.
Таблица 4.2 Кровоснабжение и масса органов взрослого человека
<table border="1">
<tr><td>
<p>Перфузия</p></td><td>
<p>Кровоток</p>
<p>(мл/мин)</p></td><td>
<p>Масса органа (кг)</p></td><td>
<p>Кровоток</p>
<p>(мл/кг/мин)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Сердечный</p>
<p>выброс</p></td><td>
<p>5400</p></td><td>
<p>-</p></td><td>
<p>-</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Миокард</p></td><td>
<p>250</p></td><td>
<p>0,3</p></td><td>
<p>833</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Печень</p></td><td>
<p>1700</p></td><td>
<p>2,5</p></td><td>
<p>680</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Почки</p></td><td>
<p>1000</p></td><td>
<p>0,3</p></td><td>
<p>3333</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ЦНС</p></td><td>
<p>800</p></td><td>
<p>1,3</p></td><td>
<p>615</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Жировая</p>
<p>ткань</p></td><td>
<p>250</p></td><td>
<p>10,0</p></td><td>
<p>25</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Другие ткани (мышцы и т.д.)</p></td><td>
<p>1400</p></td><td>
<p>55,0</p></td><td>
<p>25</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Общее</p>
<p>значение</p></td><td>
<p></p></td><td>
<p>69,4</p></td><td>
<p></p></td></tr>
</table>
Рис. 4.4 Распределение кислого лекарства. Показано распределение напроксена при состоянии равновесия между желудочным соком и плазмой. Это кислое лекарство концентрируется в плазме.
Рис. 4.5 Распределение основного лекарства. Показано распределение морфина при состоянии равновесия между тонкой кишкой и плазмой. В отличие от кислого лекарства (см. рис. 4.4) это основное лекарство концентрируется в тонкой кишке.
'''Связывание с белками плазмы — одна из причин неодинаковой общей концентрации лекарств в различных компартментах организма'''
Альбумин является наиболее важным белком плазмы, связывающим кислые лекарства. Конкуренция за участки связывания, присутствующие на альбумине, приобретает клиническую значимость для лекарств, связывающихся более чем на 80%, особенно если связывание превышает 90%. При столь высокой степени связывания любое небольшое изменение величины связанной фракции приведет к значительным изменениям величины свободной фракции, т.е. фракции, от которой зависят фармакологические эффекты (рис. 4.6).
Рис. 4.6 Связанная с белками и свободная фракция лекарств. Представлена ситуация, когда одно лекарство (А) замещается вторым (Б) в участках его связывания с белком. Изменение величины свободной фракции существенно для веществ с высокой степенью связывания с белками.
Многие основные лекарства связываются с глобулиновой фракцией (например, с а1-кислым гликопротеином). Интерпретация клинического значения этого взаимодействия осложняется тем, что данный белок представляет собой реагент острой фазы и его концентрация относительно быстро меняется и неодинакова у различных индивидов. Концентрация а1-кислого гликопротеина повышается с возрастом, при воспалительных заболеваниях и остром патологическом стрессе.
'''При передозировке выбор наиболее подходящей среды для определения концентрации лекарства зависит от его химических свойств'''
Кислые лекарства концентрируются в плазме, поэтому кровь является наиболее подходящей средой для определения их концентрации. Основные лекарства, независимо от пути их введения, целесообразно определять в просвете желудка. Диффузия основных лекарств в желудке приводит к почти полной их ионизации в этой среде. Если градиент концентрации остается постоянным, основные лекарства концентрируются в желудке до тех пор, пока не возникнет равновесие распределения неионизированной фракции. Прием бикарбоната для подщелачивания мочи может увеличить длительность действия амфетамина. В результате такого подщелачивания возрастающая фракция амфетамина в моче присутствует в неионизированной форме и быстро реабсорбируется через люминальную поверхность почечных канальцев.
'''Анатомические и физиологические факторы, способствующие дифференциальному распределению лекарств'''
Анатомическая и биохимическая природа гематоэнцефалического барьера влияет на способность лекарственных веществ проникать в головной мозг. Диффузия из капилляров мозга жестко ограничена клеточными зонулами; они усиливают барьерный эффект на пути диффузии лекарств в мозг. Однако существуют 4 области мозга, где этот барьер отсутствует: гипофиз, эпифиз, дно 4-го желудочка мозга и капилляры хориоидеи. Хориоидея содержит также транспортеры, удаляющие заряженные молекулы из спинномозговой жидкости (СМЖ). В норме СМЖ не содержит белков, поэтому концентрация лекарства в СМЖ сходна с концентрацией свободного лекарства в крови.
'''Все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко (если не доказано обратное)'''
Лекарства диффундируют через плаценту, однако равновесие между матерью и плодом устанавливается медленнее вследствие ограниченного плацентарного кровотока. Если не доказано обратное, следует полагать, что все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко. Клиническое значение присутствия лекарств в плаценте и молоке следует оценивать индивидуально для каждого препарата.
'''Фармакокинетическое пространство, в котором распределяется вещество, определяют как условный объем распределения'''
Условный объем распределения — это не анатомическое, а рассчитанное пространство. Его расчет основан на величине введенной дозы лекарства и его концентрации в плазме. Для некоторых молекул (например, этанола) условный объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме (примерно 70% массы тела у взрослых молодых людей, не страдающих ожирением). Это может показаться неожиданным, т.к. этанол растворим в липидах и соответственно ожиданию должен распределяться и в воде, и в липидах. Поскольку вода занимает в организме наибольшее пространство, большая часть принятого внутрь этанола остается в общем объеме воды тела. Некоторые лекарства имеют условный объем распределения, значительно превышающий объем крови (рис. 4.7). Такие лекарства обычно являются основаниями, и их высокий условный объем распределения обусловлен обширным связыванием с тканями. В этих условиях почти вся введенная доза депонируется вне кровотока. Исследования на животных показали, что основные вещества часто локализуются в специфических органах (например, концентрация антивирусного препарата амантадина в печени, легких и почках в несколько раз выше, чем в крови).
Как место действия лекарства, так и масса ткани, где оно концентрируется, представляют собой факторы, которые необходимо учитывать при оценке клинического значения локализации лекарства. Сердечный гликозид дигоксин концентрируется в мышцах, и его условный объем распределения значительно превышает массу тела. Следовательно, доза дигоксина, необходимая для создания терапевтической концентрации в плазме, зависит от соотношения мышечной массы и общей массы тела. Кроме того, требуется несколько часов для установления равновесия между кровью и мышцами. Таким образом, концентрацию дигоксина в плазме непросто соотнести с терапевтическим ответом, если равновесие не достигнуто.
Рис. 4.7 Типичные значения условного объема распределения (Vd) некоторых лекарств. Высокие значения Vd основных лекарств обусловлены их значительным депонированием в тканях.
'''Распределение лекарств'''
*Распределение лекарств основано на принципе, согласно которому концентрация неионизированного лекарства одинакова по всему телу при установившемся равновесии
*Заряженные молекулы лекарства с трудом проникают в мозг вследствие существования гематоэнцефалического барьера, исключая ситуации, когда воспалены мозговые оболочки
*Основные лекарства концентрируются в желудке, поскольку здесь они находятся преимущественно в ионизированном виде