2149
правок
Изменения
→Эпиподофиллотоксины
=== Эпиподофиллотоксины ===
Подофиллотоксин, выделяемый из подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum), использовался североамериканскими индейцами и первыми поселенцами как рвотное, слабительное и противоглистное средство. Два полусинтетических гликозида подофиллотоксина — этопозид и тенипозид — активны при ряде злокачественных новообразований, включая лейкозы у детей, лимфогранулематоз, крупноклеточные лимфомы, опухоли яичка и мелкоклеточный рак легкого. Подофиллотоксин, подобно алкалоидам розового барвинка, связывается с тубулином (но на другом участке), однако этопозид и тенипозид в обычных концентрациях на микротрубочки не действуют (Hande, 1998; Pommieret al., 2001). Этопозид и тенипозид — наиболее активные препараты из многочисленных производных подофиллотоксина, синтезированных за последние 20 лет. Их структурные формулы следующие:[[Image:Gm1096.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы этопозида и тенипозида. ]]
'''Механизм действия'''. Этопозид и тенипозид близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности. В отличие от подофиллотоксина они не блокируют митоз, а образуют тройной комплекс с ДНК-топоизомеразой II и ДНК. При этом фермент разрезает обе цепи ДНК, однако раскручивания суперспирали ДНК с последующим устранением разрыва не происходит. Фермент остается связанным со свободным концом ДНК, поэтому в клетке накапливаются разрывы ДНК и в итоге она гибнет (Pommieret al., 2001). Эпиподофиллотоксины наиболее активны в периодах S и G2. Причины устойчивости к этим препаратам — амплификация гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеид, мутации или снижение активности ДНК-топоизомеразы II, а также мутации гена ТР53, необходимого для апоптоза (Lowe et al., 1993).