2149
правок
Изменения
→Производные камптотецина
Для проявления биологической активности производные камптотецина должны находиться влактонной форме, однако в нейтральной и щелочной среде эта форма нестабильна. Лактон-ное кольцо спонтанно раскрывается, и препараты обратимо переходят в карбоксильную форму, более гидрофильную, но в 10 раз менее активную. В отсутствие белков различные производные камптотецина одинаково быстро образуют карбоксильные формы, концентрация которых при нормальной pH крови становится выше концентрации лактонных форм. Однако в плазме соотношение между этими формами во многом определяется связыванием с альбумином. Например, у карбоксильной формы камптотецина сродство к альбумину в 200 раз выше, чем улактонной, и поэтому в крови преобладает первая. В случае же SN-38 сродство к альбумину выше у лактонной формы, и равновесие сдвигается в обратную сторону.
'''Механизм действия'''. Ферменты клеточного ядра ДНК-топоизомеразы устраняют суперспирализацию и торсионное напряжение отдельных участков ДНК, что необходимо для протекания таких важных процессов, как репликация, рекомбинация, репарация и транскрипция. Существуют ДНК-топоизомеразы 1 и II, и обе они служат мишенями для противоопухолевых препаратов. Производные камптотецина ингибируют ДНК-топоизомеразу I; ДНК-топоизомеразу II ингибируют различные по строению вещества — эпиподофиллотоксины, антрациклины и акридины. ДНК-топоизомераза I образует ковалентную связь с двухцепочечной ДНК путем обратимой этерификации. При этом рвется одна цепь ДНК и возникает переходный комплекс,в котором тирозин фермента ковалентно связан с фосфатной группой, образующейся при разрыве межнуклеотидной связи. Далее вторая (целая) цепь проходит через разрыв или происходит вращение ДНК вокруг целой цепи. За счет этого ослабевает торсионное напряжение, после чего ДНК-топоизомераза I вновь сшивает разорванную цепь и отделяется от ДНК. [[Image:Gm52_13.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.13. Камптотецин и его производные. Звездочкой отмечен хиральный центр у атома С-20.]]
Производные камптотецина соединяются с переходным комплексом ДНК и ДНК-топоизомеразы I, стабилизируя его (Hsiang et al., 1985). При этом восстановления структуры ДНК не происходит и в клетке накапливаются одноцепочечные разрывы. Сами по себе они не опасны, так как после удаления ингибитора ДНК-топоизомераза I устраняет разрыв. Но если репли-кационная вилка доходит до места разрыва цепи, то образуется двухцепочечный разрыв ДНК — необратимое повреждение, ведущее к гибели клетки (Tsao et al., 1993). Таким образом, производные камптотецина оказывают цитотоксическое действие во время репликации ДНК, то есть в периоде S клеточного цикла. Важным практическим следствием этого является необходимость длительного поддержания терапевтической концентрации препарата в крови. Экспериментальные исследования подтвердили, что длительное действие низких доз производных камптотецина сопровождается меньшей токсичностью при одинаковой или даже большей эффективности по сравнению с кратковременным действием более высоких доз.