1382
правки
Изменения
Нет описания правки
=== Амфетамины (амфетамин и дексамфетамин) ===
Амфетамин, представляющий собой рацемическую смесь оптических изомеров β-фенилизопропиламина (табл. 10.1), обладает не только периферическим а- и β-адреностимулирующим действием, характерным для всех непрямых [[Симпатомиметики|симпатомиметиков]], но и мощным [[Стимуляторы|психостимулирующим эффектом]]. В отличие от адреналина, он эффективен при приеме внутрь, а действие его длится несколько часов.
'''Сердечно-сосудистая система'''. При приеме внутрь амфетамин повышает как систолическое, так и диастолическое АД. Часто наступает рефлекторное снижение ЧСС, а в больших дозах амфетамин может вызвать аритмии. В терапевтических дозах амфетамин не вызывает повышения сердечного выброса; мозговой кровоток также изменяется мало; /-амфетамин оказывает несколько больший гемодинамический эффект, чем d-амфетамин.
'''Аппетит'''. Амфетамин и сходные с ним препараты используются при ожирении, хотя правомочность такого подхода по меньшей мере спорна. Снижение веса в таких случаях почти целиком обусловлено уменьшением аппетита и лишь в незначительной степени — повышением основного обмена. Точкой приложения амфетамина служит, видимо, центр голода в латеральной гипоталамической области. Введение в эту область амфетамина снижает потребление пищи, а введение амфетамина в центр насыщения (в вентромедиальном ядре) — нет. Нейрохимические механизмы действия амфетамина не известны; возможно, играет определенную роль высвобождение норадреналина и (или) дофамина (Samanin and Garattini,1993). У человека к такому действию амфетамина быстро развивается привыкание, и поэтому для постоянного снижения веса все-таки необходима диета (Silverstone, 1992; Bray, 1993).
'''Механизмы центрального действия'''. Видимо, все или почти все центральные эффекты амфетамина обусловлены высвобождением биогенных аминов из нервных окончаний. Повышение уровня бодрствования, снижение аппетита и (по крайней мере частично) повышенная двигательная активность обусловлены, очевидно, высвобождением норадреналина из центральных адренергических нейронов. У животных эти эффекты можно устранить ингибитором тирозингидроксилазы а-метилтирозином, подавляющим синтез [[Катехоламины|катехоламинов]]. Некоторые виды двигательной активности и стереотипные формы поведения вызываемые амфетамином, связаны, по-видимому, с высвобождением дофамина [[дофамин]]а из дофаминергических окончаний, особей, но в стриатуме. Такие формы поведения возникают поддействием высоких доз амфетамина; это согласуется с тем фактом что только в высоких концентрациях амфетамин вызывает выход дофамина из срезов мозга или из синаптосом. Еще более высокие дозы приводят к расстройствам восприятия и психозу что может быть связано с высвобождением серотонина из серотонинергических нейронов и дофамина — в структурах мезолимбической системы. Наконец, амфетамин может непосредственно стимулировать [[серотониновые рецепторы (гл. И)]].
'''Побочные эффекты'''. Острые побочные эффекты амфетамина, как правило, развиваются при передозировке и сводятся в основном к резко усиленным обычным его эффектам. К ним относятся беспокойство, дурнота,тремор, повышенные рефлексы, чрезмерная словоохотливость, чувство нервного напряжения, раздражительность слабость, бессонница, гипертермия, иногда — эйфория Возможны также изменения полового влечения, тревожность, панические приступы, параноидный синдром спутанность сознания, делирий, агрессивность вплоть до нападения с целью убийства, суицидальные мысли и попытки. Такие проявления обычно развиваются улице психическими расстройствами, но могут возникнуть любого человека, принимающего амфетамины в больших дозах и достаточно долго. Психическое возбуждение обычно сменяется усталостью и депрессией. Часто развиваются реакции со стороны сердечно-сосудистой системы — головная боль, озноб, бледность или, напротив, приливы, сердцебиение, нарушения ритма сердца, стенокардия, повышение либо снижение АД и даже острая сердечно-сосудистая недостаточность. Характерно повышенное потоотделение. К желудочно-кишечным нарушениям относятся сухость и металлический привкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, схваткообразные боли в животе. При тяжелых отравлениях развиваются судороги, кома и может наступить смерть. Типичная находка при аутопсии — внутримозговые кровоизлияния.
Токсическая доза амфетамина может быть самой разной. Описаны отравления при приеме всего 2 мг амфетамина (по типу идиосинкразической реакции), однако в основном они редко возникают, если доза не превышает 15 мг. В дозе 30 мг амфетамин уже может вызвать серьезные расстройства, однако даже прием 400 или 500 мг не всегда приводит к смерти. При постоянном приеме амфетамина развивается толерантность.
При передозировке амфетамина проводят меры, направленные на закисление мочи, — при этом ускоряется его элиминация. Иногда назначают транквилизаторы. При резком подъеме АД применяют нитропрусида натрия или [[Альфа-адреноблокаторы|а-адреноблокаторы]].
Симптомы хронического отравления амфетамином сходны, но чаше развиваются психические нарушения. Возможна выраженная потеря веса. Самое тяжелое осложнение — психоз с яркими галлюцинациями и параноидным бредом, который часто принимают за шизофрению. После отмены препарата обычно все эти проявления быстро исчезают, но иногда могут стать постоянными. Возможно, в таких случаях амфетамин провоцирует развитие шизофрении у предрасположенныхлиц.
Иногда амфетамином злоупотребляют, пытаясь таким образом повысить работоспособность и общую энергию, устранить сонливость. С этим, безусловно, надо бороться — амфетамин в соответствии с федеральным законодательством входит в список 11 контролируемых веществ (Приложение 1) и должен применяться только под наблюдением врача, В остальном противопоказания к амфетамину и меры предосторожности при его назначении такие же, как для адреналина (см. выше). Его нельзя назначать больным с нервной анорексией, [[Бессонница|бессонницей]], астенией, психопатиями, агрессивным поведением или суицидальными попытками либо суицидальными мыслями в анамнезе.
'''[[Лекарственная зависимость|Зависимость ]] и толерантность'''. При длительном использовании амфетамина или дексамфетамина часто развивается психическая зависимость (гл. 24). Толерантность к анорексигенному эффекту амфетаминов развивается почти всегда; кроме того, частым проявлением толерантности является необходимость повышать дозу амфетаминов для поддержания нормального настроения у психиатрических больных. У лиц с амфетаминовой зависимостью толерантность к этим препаратам может быть чрезвычайно высокой — описан случай, когда больной употреблял 1,7 г амфетаминов в сутки без видимых осложнений. Впрочем, толерантность к амфетаминам развивается не всегда — больных нарколепсией, например, часто лечат годами, ни разу не прибегая к повышению дозы.
'''Применение'''. Амфетамин и дексамфетамин применяются главным образом как психотропные средства. У дексамфетамина центральное действие выражено сильнее, а периферическое — слабее, чем у амфетамина; его используют при ожирении, нарколепсии, синдроме нарушения внимания с гиперактивностью (см. ниже).
=== Метамфетамин ===
По своей структуре метамфетамин близок к амфетамину и эфедрину[[эфедрин]]у(табл. 10.1). В малых дозах он оказывает выраженное психостимулирующее действие без каких-либо периферических эффектов; в больших дозах вызывает длительное повышение систолического и диастолического АД, главным образом вследствие стимулирующего влияния на сердце. Сердечный выброс под действием метамфетамина повышается, хотя ЧСС может рефлекторно уменьшиться. Повышается тонус вен, приводя к увеличению венозного возврата; это еще один фактор, способствующий росту сердечного выброса. Увеличивается также давление в легочной артерии — видимо, из-за повышения сердечного выброса. Метамфетамин в соответствии с федеральным законодательством входит в список II контролируемых веществ; нередко встречается злоупотребление этим средством (гл. 24 и Приложение I). Он применяется главным образом как психотропное средство (см. ниже) — его центральное действие выражено сильнее, а периферическое — слабее, чем у амфетамина.
=== Метилфенидат ===
Этот препарат является а- и β-адреностимулятором и, кроме того, вызывает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний. В молекуле эфедрина имеются 2 асимметричных атома углерода (табл. 10.1). В клинике применяют только /-эфедрин и рацемическую смесь эфедрина.
'''Фармакологические свойства'''. Эфедрин не относится к катехоламинам, и поэтому эффективен при приеме внутрь. Он вызывает повышение ЧСС и сердечного выброса и, в разной степени, ОПСС; поэтому АД под действием эфедрина обычно возрастает. Стимуляция а-[[Адренергические рецепторы и синапсы|адренорецепторов ]] мочевого пузыря может привести к затруднению мочеиспускания. Стимуляция β-адренорецепторов бронхов приводит к их расширению. Эфедрин обладает выраженным психостимулирующим действием. После приема внутрь его эффект может сохраняться несколько часов. Основной путь элиминации — выведение в неизмененном виде с мочой; Т1/2 составляет 3—6 ч.
'''Показания и побочные эффекты'''. В прошлом эфедрин применяли при приступах Морганьи—Эдемса-Стокса, обусловленных полной АВ-блокадой, а также — в качестве психостимулятора — при нарколепсии и депрессии. Сегодня для всех этих состояний разработаны более совершенные способы лечения. При бронхиальной астме эфедрин также применяется все реже в связи с наличием избирательных β2-адреностимуляторов. Его пробовали использовать при недержании мочи, хотя эффективность такого лечения не установлена; с другой стороны, он может вызвать задержку мочи, особенно при аденоме предстательной железы. Наконец, его применяли для устранения артериальной гипотонии, развивающейся после спинномозговой анестезии.
=== Прочие препараты ===
Многие адренергические средства применяются главным образом как капли от насморка в связи с их местным сосудосуживающим действием. К ним относятся пропилгекседрин, нафазолин, оксиметазолин и ксилометазолин; их формулы приведены втабл. 10.1 и на рис. 10.3. Этилнорадреналин (табл. 10.1) — это β-[[бета-адреностимуляторы|адреностимулятор]], используемый в качестве бронходилататора. Поскольку он обладает также [[Альфа-адреностимуляторы|а-адреностимулирующим ]] действием, он вызывает местное сужение сосудов и тем самым уменьшает отек слизистой бронхов.
Фенилэфрин (см. выше), псевдоэфедрин (d-эфедрин) и фенилпропаноламин чаще других адренергических средств применяются внутрь для устранения заложенности носа. Псевдоэфедрин — безрецептурное средство, выпускаемое в разных жидких и твердых формах. Фармакологические свойства и активность фенилпропаноламина примерно такие же, как эфедрина, однако у фенилпропаноламина менее выражено психостимулирующее действие. Он выпускается в виде таблеток и капсул и также продается без рецепта. Существует множество микстур от заложенности носа, содержащих одно или несколько адренергических средств, обычно в сочетании с Н1-блокаторами. Фенилпропаноламин обладает анорексигенным действием, причем механизм этого действия, видимо, иной, чем у амфетаминов (Wellman, 1992). Есть данные, что фенилпропаноламин повышает риск геморрагического инсульта у молодых женщин, в связи с чем ФДА недавно приняло решение о необходимости прекращения свободной продажи этого препарата. Для этого ФДА распространило предупреждение о риске, связанном с употреблением фенилпропаноламина, и обратилось к производителям готовых форм этого вещества с просьбой приостановить их выпуск. Некоторые фирмы-производители уже пошли навстречу этой просьбе.
При шоке прежде всего проводят интенсивную терапию направленную на поддержание жизненно важных функций Важно добиться нормоволемии; для этого часто бывает необходимым постоянное слежение за параметрами гемодинамики Сразу начинают этиотропное лечение, например назначают антибиотики при септическом шоке. Если эти меры недостаточны для повышения АД и кровоснабжения жизненно важных органов назначают сосудосуживающие средства. Лечение шока проводят эмпирически, ориентируясь на состояние гемодинамики Многие методы медикаментозного лечения при шоке кажутся клинически оправданными, хотя эффективность их не доказана. Адреностимуляторы применяют как средства, повышавшие работу сердца и влияющие на сосудистое сопротивление Бета-адреностимуляторы увеличивают частоту и силу сердечных сокращений, а-адреностимуляторы повышают ОПСС, а дофамин не только активирует а- и β-адренорецепторы, но» вызывает расширение сосудов почек и органов брюшной полости (Breslowand Ligier, 1991).
Прогноз при кардиогенном шоке, обусловленном инфаркту миокарда, неблагоприятный. Лечение направлено на улучшение кровоснабжения тканей. Важную роль играет восстановление перфузии сердца (например, экстренная баллонная коронарная ангиопластика). В тяжелых случаях применяют методы вспомогательного кровообращения, позволяющие повысить сердечный выброс и коронарный кровоток. Падение АД при кардиогеннои шоке приводит к резкому повышению симпатического тонусаи как следствие, — сужению сосудов. Это может вызвать еще большее снижение сердечного выброса, так как ослабленному сердцу приходится выбрасывать кровь против повышенного сопротивления. В этих условиях лечение должно быть направлено на оптимизацию венозного возврата (преднагрузки) и ОПСС (после-нагрузки) и повышение сократимости сердца. Преднагрузку можно повысить с помощью переливания кровезаменителей,а снизить — с помощью нитратов и диуретиков. Многие адренергические средства повышают сократимость сердца, но действие это часто сопряжено с серьезными недостатками: изопреналин резко повышает ЧСС и, как следствие, потребность миокарда в кислороде; норадреналин увеличивает ОПСС; адреналин повышает ЧСС и риск опасных аритмий. Дофамин оказывает мощное положительное инотропное действие, а ЧСС повышает в меньшей степени, чем изопреналин. Кроме того, он вызывает расширение почечных сосудов, что может быть важным для сохранения функции почек. В высоких дозах (больше 10—20 мкг/кг/мин) он стимулирует а-адренорецепторы, что приводит к росту ОПСС и сужению сосудов почек. Действие до-бутамина добутамина сложно, так как опосредовано двумя активными изомерами, обладающими разными эффектами. В целом, однако, он повышает сократимость миокарда, мало влияя на ЧСС и ОПСС.
Рисунок 10.3. Строение адренергических средств — производных имидазолина.
Нарушения гемодинамики при септическом шоке сложны и недостаточно изучены. В начальной стадии ОПСС часто бывает нормальным или даже сниженным (возможно, из-за чрезмерной выработки N0), а сердечный выброс — нормальным или повышенным. Однако по мере развития шока ухудшается функция сердца, ОПСС растет, а оксигенация тканей падает. Главное в лечении септического шока — антибиотики. Сравнительных испытаний различных адренергических средств при этом состоянии мало (Chemow and Roth, 1986). Применяют дофамин и добутамин; при этом проводят постоянное слежение за показателями гемодинамики, ориентируясь как на эти показатели, так и на общее состояние больного.
'''Артериальная гипотония'''. При артериальной гипотонии, обусловленной снижением ОПСС (например, после спинномозговой анестезии или при передозировке гипотензивных средств) эффективны а-адреноблокаторы. Следует помнить, однако, что артериальная гипотония сама по себе еще не является показанием ктаким к таким препаратам — опасно не пониженное АД, а недостаточное кровоснабжение головного мозга, сердца, почек и других органов. Кроме того, инфузионная терапия часто бывает более эффективной и безопасной, чем медикаментозная. После спинномозговой анестезии, при которой устраняются симпатические влияния на сердце, применяют парентеральное введение эфедрина: этот препарат вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Однако при повторных введениях к нему может развиться привыкание, и тогда необходимо переходить на адренергические средства прямого действия (адреностимуляторы).
Ортостатическую гипотонию (выраженное падение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное) лечить бывает сложно. Причин этого состояния много, к ним относятся, например, синдром Шая—Дрейджера и первичная периферическая вегетативная недостаточность. Лечение ортостатической гипотонии включает как немедикаментозные мероприятия (приподнятое изголовье кровати, эластичные бандажи), так и лекарственное лечение (флудрокортизон, НПВС, аналоги соматостатина, кофеин, препараты АДГ, блокаторы дофаминовых рецепторов). Используют также адренергические средства — а-адреностимуляторы и непрямые симпатомиметики. В идеале при ортостатической гипотонии они должны существенно усиливать сужение вен, но не вызывать сужение артериол (во избежание клиностатической гипертонии); к сожалению, таких препаратов пока нет. Определенные надежды связывают с мидодрином.