'''Адренергические средства''' - фармакологические препараты, которые активируют [[Адренергические рецепторы и синапсы|адреналиновые рецепторы]].
=== Амфетамины (амфетамин и дексамфетамин) ===
Амфетамин, представляющий собой рацемическую смесь оптических изомеров β-фенилизопропиламина (табл. 10.1), обладает не только периферическим а- и β-адреностимулирующим действием, характерным для всех непрямых [[Симпатомиметики|симпатомиметиков]], но и мощным [[Стимуляторы|психостимулирующим эффектом]]. В отличие от адреналина, он эффективен при приеме внутрь, а действие его длится несколько часов.
'''Сердечно-сосудистая система'''. При приеме внутрь амфетамин повышает как систолическое, так и диастолическое АД. Часто наступает рефлекторное снижение ЧСС, а в больших дозах амфетамин может вызвать аритмии. В терапевтических дозах амфетамин не вызывает повышения сердечного выброса; мозговой кровоток также изменяется мало; /-амфетамин оказывает несколько больший гемодинамический эффект, чем d-амфетамин.
'''Гладкомышечные органы'''. В целом гладкомышечные органы реагируют на амфетамин также, как на другие адренергические средства. Особенно выражено его стимулирующее действие на сфинктер мочевого пузыря, в связи с чем амфетамин иногда назначают при недержании мочи. У некоторых больных при этом возникают боль и затруднения при мочеиспускании. Влияние амфетамина на ЖКТ непредсказуемо: при повышенной моторике кишечника он снижает его тонус, перистальтику и пассаж содержимого, при сниженной моторике — наоборот. Влияние на матку также может быть двояким, но чаше ее тонус повышается.
'''ЦНС'''. Амфетамин — один из самых мощных психостимуляторов из всех адренергических средств. Он повышает возбудимость дыхательного центра, уменьшает угнетающее действие на ЦНС некоторых лекарственных средств и оказывает ряд других центральных возбуждающих эффектов. Полагают, что они обусловлены прямым действием на кору головного мозга, а возможно, также и на восходящую активирующую ретикулярную систему. С другой стороны, амфетамин повышает судорожный порог при электрошоке и удлиняет период угнетения ЦНС после припадка. Возбуждающее действие на ЦНС дексамфетамина (d-амфетамина) в 3—4 раза сильнее, чем /-амфетамина.
Психостимулирующее действие амфетамина зависит от дозы, психического статуса и личностных особенностей больного. Основные психические изменения, которые наблюдаются при приеме внутрь 10—30 мг амфетамина, — это повышенный уровень бодрствования, увеличенная двигательная и речевая активность, уменьшение чувства усталости, повышенное настроение (вплоть до эйфории), жажда деятельности, уверенность в себе, повышенная концентрация внимания. Выполнение простых умственных задач ускоряется, но часто за счет большего числа ошибок. Увеличивается и физическая работоспособность, отсюда нередкое употребление амфетамина в качестве допинга. Однако все эти изменения наблюдаются не всегда, а при передозировке или частом употреблении амфетамина могут даже перейти в противоположные. После приема больших доз или длительного употребления препарата почти всегда наблюдаются депрессия и усталость. Нередко амфетамин вызывает головную боль, сердцебиение, дурноту, сосудодвигательные нарушения, возбуждение, дисфорию, тревожность, утомляемость, спутанность сознания и даже делирий.
'''Утомляемость и сон'''. Влияние амфетамина на утомляемость широко исследовалось как в условиях лабораторий, так и на военнослужащих и спортсменах. В общем виде можно сказать, что амфетамин замедляет развитие чувства усталости и уменьшает уже возникшую усталость. Наиболее яркий эффект — это резкое повышение работоспособности, сниженной в результате утомления и недосыпания. Возможно, оно частично обусловлено улучшением отношения к выполняемой работе. В то же время показано, что под действием амфетамина снижается число ошибок от невнимательности, возникающих после длительного лишения сна, и тем самым улучшается выполнение заданий, требующих сосредоточения. Потребность во сне снижается, но, разумеется, до определенных пределов. Если после длительного употребления амфетамин отменить, то нормализация структуры сна может потребовать нескольких месяцев.
'''Боль'''. Амфетамин, как и некоторые другие адренергические средства, обладает некоторым анальгетическим эффектом. Для обезболивания его недостаточно, однако амфетамин может усиливать действие наркотических анальгетиков.
'''Дыхание'''. Амфетамин возбуждает дыхательный центр, что сопровождается повышением частоты и глубины дыхания. У человека в норме терапевтические дозы амфетамина не приводят к повышению ЧДД и МОД, однако могут устранить угнетение дыхательного центра, вызванное лекарственными средствами.
'''Аппетит'''. Амфетамин и сходные с ним препараты используются при ожирении, хотя правомочность такого подхода по меньшей мере спорна. Снижение веса в таких случаях почти целиком обусловлено уменьшением аппетита и лишь в незначительной степени — повышением основного обмена. Точкой приложения амфетамина служит, видимо, центр голода в латеральной гипоталамической области. Введение в эту область амфетамина снижает потребление пищи, а введение амфетамина в центр насыщения (в вентромедиальном ядре) — нет. Нейрохимические механизмы действия амфетамина не известны; возможно, играет определенную роль высвобождение норадреналина и (или) дофамина (Samanin and Garattini,1993). У человека к такому действию амфетамина быстро развивается привыкание, и поэтому для постоянного снижения веса все-таки необходима диета (Silverstone, 1992; Bray, 1993).
'''Механизмы центрального действия'''. Видимо, все или почти все центральные эффекты амфетамина обусловлены высвобождением биогенных аминов из нервных окончаний. Повышение уровня бодрствования, снижение аппетита и (по крайней мере частично) повышенная двигательная активность обусловлены, очевидно, высвобождением норадреналина из центральных адренергических нейронов. У животных эти эффекты можно устранить ингибитором тирозингидроксилазы а-метилтирозином, подавляющим синтез [[Катехоламины|катехоламинов]]. Некоторые виды двигательной активности и стереотипные формы поведения вызываемые амфетамином, связаны, по-видимому, с высвобождением [[дофамин]]а из дофаминергических окончаний, особей, но в стриатуме. Такие формы поведения возникают поддействием высоких доз амфетамина; это согласуется с тем фактом что только в высоких концентрациях амфетамин вызывает выход дофамина из срезов мозга или из синаптосом. Еще более высокие дозы приводят к расстройствам восприятия и психозу что может быть связано с высвобождением серотонина из серотонинергических нейронов и дофамина — в структурах мезолимбической системы. Наконец, амфетамин может непосредственно стимулировать [[серотониновые рецепторы]].
'''Побочные эффекты'''. Острые побочные эффекты амфетамина, как правило, развиваются при передозировке и сводятся в основном к резко усиленным обычным его эффектам. К ним относятся беспокойство, дурнота,тремор, повышенные рефлексы, чрезмерная словоохотливость, чувство нервного напряжения, раздражительность слабость, бессонница, гипертермия, иногда — эйфория Возможны также изменения полового влечения, тревожность, панические приступы, параноидный синдром спутанность сознания, делирий, агрессивность вплоть до нападения с целью убийства, суицидальные мысли и попытки. Такие проявления обычно развиваются улице психическими расстройствами, но могут возникнуть любого человека, принимающего амфетамины в больших дозах и достаточно долго. Психическое возбуждение обычно сменяется усталостью и депрессией. Часто развиваются реакции со стороны сердечно-сосудистой системы — головная боль, озноб, бледность или, напротив, приливы, сердцебиение, нарушения ритма сердца, стенокардия, повышение либо снижение АД и даже острая сердечно-сосудистая недостаточность. Характерно повышенное потоотделение. К желудочно-кишечным нарушениям относятся сухость и металлический привкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, схваткообразные боли в животе. При тяжелых отравлениях развиваются судороги, кома и может наступить смерть. Типичная находка при аутопсии — внутримозговые кровоизлияния.
Токсическая доза амфетамина может быть самой разной. Описаны отравления при приеме всего 2 мг амфетамина (по типу идиосинкразической реакции), однако в основном они редко возникают, если доза не превышает 15 мг. В дозе 30 мг амфетамин уже может вызвать серьезные расстройства, однако даже прием 400 или 500 мг не всегда приводит к смерти. При постоянном приеме амфетамина развивается толерантность.
При передозировке амфетамина проводят меры, направленные на закисление мочи, — при этом ускоряется его элиминация. Иногда назначают транквилизаторы. При резком подъеме АД применяют нитропрусида натрия или [[Альфа-адреноблокаторы|а-адреноблокаторы]].
Симптомы хронического отравления амфетамином сходны, но чаше развиваются психические нарушения. Возможна выраженная потеря веса. Самое тяжелое осложнение — психоз с яркими галлюцинациями и параноидным бредом, который часто принимают за шизофрению. После отмены препарата обычно все эти проявления быстро исчезают, но иногда могут стать постоянными. Возможно, в таких случаях амфетамин провоцирует развитие шизофрении у предрасположенныхлиц.
Иногда амфетамином злоупотребляют, пытаясь таким образом повысить работоспособность и общую энергию, устранить сонливость. С этим, безусловно, надо бороться — амфетамин в соответствии с федеральным законодательством входит в список 11 контролируемых веществ и должен применяться только под наблюдением врача, В остальном противопоказания к амфетамину и меры предосторожности при его назначении такие же, как для адреналина (см. выше). Его нельзя назначать больным с нервной анорексией, [[Бессонница|бессонницей]], астенией, психопатиями, агрессивным поведением или суицидальными попытками либо суицидальными мыслями в анамнезе.
'''[[Лекарственная зависимость|Зависимость]] и толерантность'''. При длительном использовании амфетамина или дексамфетамина часто развивается психическая зависимость. Толерантность к анорексигенному эффекту амфетаминов развивается почти всегда; кроме того, частым проявлением толерантности является необходимость повышать дозу амфетаминов для поддержания нормального настроения у психиатрических больных. У лиц с амфетаминовой зависимостью толерантность к этим препаратам может быть чрезвычайно высокой — описан случай, когда больной употреблял 1,7 г амфетаминов в сутки без видимых осложнений. Впрочем, толерантность к амфетаминам развивается не всегда — больных нарколепсией, например, часто лечат годами, ни разу не прибегая к повышению дозы.
'''Применение'''. Амфетамин и дексамфетамин применяются главным образом как психотропные средства. У дексамфетамина центральное действие выражено сильнее, а периферическое — слабее, чем у амфетамина; его используют при ожирении, нарколепсии, синдроме нарушения внимания с гиперактивностью (см. ниже).
=== Метамфетамин ===
По своей структуре метамфетамин близок к амфетамину и [[эфедрин]]у(табл. 10.1). В малых дозах он оказывает выраженное психостимулирующее действие без каких-либо периферических эффектов; в больших дозах вызывает длительное повышение систолического и диастолического АД, главным образом вследствие стимулирующего влияния на сердце. Сердечный выброс под действием метамфетамина повышается, хотя ЧСС может рефлекторно уменьшиться. Повышается тонус вен, приводя к увеличению венозного возврата; это еще один фактор, способствующий росту сердечного выброса. Увеличивается также давление в легочной артерии — видимо, из-за повышения сердечного выброса. Метамфетамин в соответствии с федеральным законодательством входит в список II контролируемых веществ; нередко встречается злоупотребление этим средством. Он применяется главным образом как психотропное средство (см. ниже) — его центральное действие выражено сильнее, а периферическое — слабее, чем у амфетамина.
=== Метилфенидат ===
Это производное пиперидина, по структуре сходное с амфетамином;
Метилфенидат обладает умеренным психостимулирующим действием, причем на умственную активность он влияет в большей степени, чем на двигательную (хотя в больших дозах он может вызвать генерализованное возбуждение ЦНС и судороги). Его фармакологические свойства в целом такие же, как у амфетаминов, и столь же часто встречается злоупотребление этим препаратом. Метилфенидат применяют при нарколепсии и синдроме нарушения внимания с гиперактивностью (см. ниже).
Метилфенидат хорошо всасывается из ЖКТ; при приеме внутрь максимальная сывороточная концентрация достигается через 2 ч. Этот препарат представляет собой рацемическую смесь. T1/2 более активного правовращающего изомера составляет около 6 ч, а левовращающего — около 4 ч. В головном мозге достигается более высокая концентрация, чем в сыворотке. Примерно 80% поступившего в организм метилфенидата превращается в деэтерифицированный метаболит риталиновую кислоту и в таком виде выводится с мочой. Метилфенидат противопоказан при глаукоме.
=== Пемолин ===
По своей структуре пемолин отличается от метилфенидата, однако он обладает сходным центральным действием и слабо выраженным периферическим. Его применяют при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью; в связи с большим T1/2 пемолин можно принимать 1 раз в сутки. Клинический эффект достигается через 3—4 нед лечения. У принимающих пемолин описана тяжелая печеночная недостаточность.
=== Эфедрин ===
Этот препарат является а- и β-адреностимулятором и, кроме того, вызывает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний. В молекуле эфедрина имеются 2 асимметричных атома углерода (табл. 10.1). В клинике применяют только /-эфедрин и рацемическую смесь эфедрина.
'''Фармакологические свойства'''. Эфедрин не относится к катехоламинам, и поэтому эффективен при приеме внутрь. Он вызывает повышение ЧСС и сердечного выброса и, в разной степени, ОПСС; поэтому АД под действием эфедрина обычно возрастает. Стимуляция а-[[Адренергические рецепторы и синапсы|адренорецепторов]] мочевого пузыря может привести к затруднению мочеиспускания. Стимуляция β-адренорецепторов бронхов приводит к их расширению. Эфедрин обладает выраженным психостимулирующим действием. После приема внутрь его эффект может сохраняться несколько часов. Основной путь элиминации — выведение в неизмененном виде с мочой; Т1/2 составляет 3—6 ч.
'''Показания и побочные эффекты'''. В прошлом эфедрин применяли при приступах Морганьи—Эдемса-Стокса, обусловленных полной АВ-блокадой, а также — в качестве психостимулятора — при нарколепсии и депрессии. Сегодня для всех этих состояний разработаны более совершенные способы лечения. При бронхиальной астме эфедрин также применяется все реже в связи с наличием избирательных β2-адреностимуляторов. Его пробовали использовать при недержании мочи, хотя эффективность такого лечения не установлена; с другой стороны, он может вызвать задержку мочи, особенно при аденоме предстательной железы. Наконец, его применяли для устранения артериальной гипотонии, развивающейся после спинномозговой анестезии.
К побочным эффектам эфедрина относится повышение АД, особенно при парентеральном введении или приеме слишком высоких доз внутрь. Частая побочная реакция со стороны ЦНС — бессонница. При повторном употреблении возможно привыкание. В целом эфедрин — средство небезопасное. Даже обычные, а тем более чрезмерно высокие его дозы могут вызвать тяжелые сердечно-сосудистые осложнения у предрасположенных лиц, и особенно у больных с нераспознанными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Еще большие опасения, возможно, вызывает широкое применение во всем мире содержащих эфедрин травяных сборов (эфедрин — это алкалоид хвойника, или эфедры). Содержание эфедрина в таких сборах может быть самым разным, что создает опасность его передозировки.
=== Прочие препараты ===
Многие адренергические средства применяются главным образом как капли от насморка в связи с их местным сосудосуживающим действием. К ним относятся пропилгекседрин, нафазолин, оксиметазолин и ксилометазолин; их формулы приведены втабл. 10.1 и на рис. 10.3. Этилнорадреналин (табл. 10.1) — это β-[[бета-адреностимуляторы|адреностимулятор]], используемый в качестве бронходилататора. Поскольку он обладает также [[Альфа-адреностимуляторы|а-адреностимулирующим]] действием, он вызывает местное сужение сосудов и тем самым уменьшает отек слизистой бронхов.
