1382
правки
Изменения
Нет описания правки
=== Психоз ===
'''Психоз ''' — умственное состояние, характеризуемое утратой связи с реальной действительностью. Пациент может описывать разнообразные отклонения в восприятии, мыслях и идеях. Психоз — не определенная болезнь, т.к. психотические симптомы могут наблюдаться при [[Депрессия|депрессии ]] и других изменениях настроения и медицинских состояниях, связанных с нарушением функции мозга. Психические болезни: [[шизофрения]], шизоаффективное состояние, бредовые нарушения и некоторые депрессивные и маниакальные болезни. Наиболее распространенная психическая болезнь, которая включает все кардинальные психические симптомы, — шизофрения. === Шизофрения ===
''Основная статья:'' [[шизофрения]]
== Антипсихотические средства ==
[[Препараты для лечения психозов (нейролептики)|Антипсихотические (нейролептические) лекарственные средства ]] — неоднородный фармакологический класс лекарств (табл. 8.11). Типичные нейролептики вызывают каталепсию (оцепенение) у животных, блокируя D2-рецепторы. Атипичные нейролептики в терапевтических дозах ее не вызывают.
К фенотиазинам относятся:
'''До начала приема лития необходимо проверить почечную функцию и функцию щитовидной железы'''
Вследствие неблагоприятных эффектов и противопоказаний (см. далее) перед начальной терапией необходимо проверить почечную функцию (мочевина, креатинин, электролиты) и функцию щитовидной железы. После начала терапии нужно проверять концентрацию лития в плазме каждые 5 дней с увеличениями дозы, пока концентрация не достигнет 0,6-1,0 мМ/л. Во время терапии каждые 2-3 мес нужно контролировать концентрацию лития наряду с почечной функцией. Функцию щитовидной железы необходимо определять каждые 6 мес.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. В начале терапии литием пациенты обычно жалуются на жажду, тошноту, неоформленный стул, мелкий тремор и полиурию, но эти эффекты обычно исчезают при длительной терапии. Другие неблагоприятные эффекты: увеличение массы тела, [[отеки ]] и кожные высыпания. Длительным неблагоприятным эффектом может быть несахарный диабет, ведущий к полидипсии, т.к. литий ингибирует действие вазопрессина в почке (см. главу 12), что приводит к потере воды. Зоб и явный гипотиреоз (реже) могут возникать из-за нарушений высвобождения гормона щитовидной железы.
Первыми признаками токсичности при концентрации лития в плазме, равной 1,5-2,0 мМ/л, являются анорексия, рвота, диарея, грубый тремор, атаксия, дизартрия, спутанность сознания и сонливость. Более поздние признаки (при концентрации лития в плазме более 2,0 мМ/л): нарушение сознания, нистагм, мышечные подергивания, гиперрефлексия и конвульсии. Кома и летальный исход происходят при более высоких концентрациях. При первых признаках токсичности нужно срочно измерить концентрацию лития в плазме. Если она высокая, необходимо прекратить поступление лития и провести мероприятия для увеличения выведения лития, включая гемодиализ.
*кардиоактивные средства (дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), которые увеличивают риск нейротоксичности, возможно вторично из-за мембранных эффектов.
'''Читайте также''': [[Препараты для лечения маний]]
=== Карбамазепин ===
Карбамазепин может быть так же эффективен, как литий, в предотвращении повторений БЭР и в лечении острой мании. Он обычно показан при быстрой, циклически повторяющейся биполярной болезни.
Карбамазепин используют совместно с литием. Механизм действия, вероятно, обусловлен эффектами на систему вторичных посредников. Карбамазепин ингибирует приток кальция через NMDA- и ГАМКв-рецепторы. Кроме того, лечение карбамазе-пином карбамазепином ведет к натриевой канал-зависимой мембранной стабилизации и потенцированию а2-адренорецепторов.
В начале терапии карбамазепин стимулирует собственные катаболические ферменты в печени, поэтому, чтобы установить дозу, необходимо проверить концентрацию в плазме.
=== Новые противоэпилептические средства для лечения биполярного эмоционального расстройства ===
Для лечения биполярного эмоционального расстройства разрабатывают все новые [[Противосудорожные препараты|противоэпилептические средства]], но только ламотриджин превосходит существующие средства терапии. Ламотриджин, как полагают, ингибирует нейрональное возбуждение. Он ингибирует токи натрия, селективно взаимодействуя с натриевым каналом и приводя его в неактивное состояние, и впоследствии подавляет высвобождение глутамата (возбуждающей аминокислоты).
Полученные данные свидетельствуют, что препарат эффективен при толерантности к лечению биполярного эмоционального расстройства, а также может иметь значение при терапии депрессивной стадии заболевания.
Психологические симптомы тревожного расстройства: рассеянность, неприятное и неопределенное предчувствие, которое часто сопровождается физическими симптомами автономного возбуждения в виде головной боли, потоотделения, трепета, желудочного расстройства, стеснения в груди и беспокойства. Беспокойство поддерживается чувством неизбежно надвигающейся опасности и подталкивает пациента к действиям, чтобы противостоять угрозе, которая является обычно неизвестной, внутренней, неопределенной или имеет конфликтное происхождение (со стимуляцией противоположных эмоций, например волнения и вины). Это беспокойство отличается от опасения, которое является ответом на угрозу, которая известна, внешняя, определенная или имеет неконфликтное происхождение. Беспокойство — общий симптом различных психических заболеваний и преобладающий признак при фобиях, панических нарушениях и одержимо-навязчивом состоянии. Другие тревожные расстройства включают генерализованное тревожное расстройство, посттравматические стрессовые расстройства и истерические конверсионные реакции.
'''ГАМК и 5-НТ— два [[Нейромедиаторы|нейромедиатора]], наиболее вовлеченные в этиологию тревожных расстройств'''
Норэпинефрин также играет определенную роль, особенно в панических расстройствах. Отсутствуют доказательства, подтверждающие роль этих нейромедиаторов, но функциональное отображение бен-зодиазепиновых рецепторов в головном мозге показало различия в рецепторном связывании в височных долях у пациентов с паническими расстройствами и у нормальных субъектов. Бензодиазепины действуют на ГАМК-рецепторный комплекс.
Тревожные расстройства лечат анксиолитиками и [[Антидепрессанты|антидепрессантами]].'''Читайте также''': [[Препараты для лечения депрессии и тревоги]]
== Анксиолитики ==
Действие бензодиазепинов (табл. 8.14) осуществляется через потенцирование действия ГАМК, главного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Бензодиа-зепиновый рецептор лежит в пределах ГАМКа-рецепторного комплекса, и бензодиазепины увеличивают тормозную активность (рис. 8.31). Бензодиазепины уменьшают тревогу, а продолжительность их действия в некоторой степени зависит от периода полувыведения препарата (см. далее).
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
<tr><td colspan="3">
<p>Таблица 8.14 Механизм действия лекарственных средств для лечения тревожности</p></td></tr>
<tr><td>
<p>'''Лекарства'''</p></td><td><p>'''Механизм действия'''</p></td><td><p>'''Применение'''</p></td></tr>
<tr><td colspan="3">
<p>Анксиолитики</p></td></tr>
</table>
''Неблагоприятные эффекты бензодиазепинов'': появление зависимости и возможность злоупотребления. Толерантность к их эффектам развивается в пределах 14 дней, затем эффективность снижается. Внезапное прекращение приема после длительного применения бензодиазепинов может вызвать синдром отмены, характеризующийся бессонницей, тревогой, тремором, потерей аппетита, звоном в ушах и нарушениями восприятия. Контролируемую отмену бензодиазепинов проводят путем переключения на эквивалентную дозу бензодиазепина с длительным периодом полувыведения (например, диазепама) и постепенного сокращения дозы на 1/8 часть каждые 2 нед. Этот процесс может продолжаться от нескольких недель до одного года, в зависимости от степени толерантности.
Общие неблагоприятные эффекты бензодиазепинов — сонливость, атаксия и замедленность психомоторной реакции выполнения действия. Необходимо соблюдать осторожность при вождении транспорта или управлении промышленным оборудованием. Эти побочные эффекты могут стать более заметными через несколько недель, т.к. длительный период полувыведения некоторых бензодиазепинов ведет к накоплению препарата. Может происходить растормаживание пациента с появлением агрессии, но это наблюдается редко и более вероятно для бензодиазепинов с коротким периодом действия (например, мидазолама).
*Оксазепам: 3-25 час
[[Image:Ph_8_31.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.31]]''Рис. 8.31 Действие агонистов и антагонистов бензодиазе-пинового и ГАМК-рецепторов. С1-канал, часть рецептор-связанного канала (РСК), существует в открытом и закрытом состоянии. Этот РСК имеет два определенных лиганд-распознающих центра: участок ГАМК (С) и участок бензодиазепина (В). Равновесие между закрытым и открытым состоянием С1-канала определяется агонистами ГАМК. Ни агонисты, ни антагонисты бензодиазепиново-го участка рецептора сами по себе не вызывают открытие канала. Однако ГАМК-агонист-индуцированное открытие канала облегчается сопутствующими агонистами бензодиазепина. Более того, отрицательные модуляторы бензодиазепина уменьшают способность ГАМК открывать каналы, а антагонисты бензодиазепина могут заблокировать эффект негативных модуляторов. G- и В-распознающие центры, вероятно, взаимодействуют аллостерически, причем В-участок функционирует как модулятор G-участка.''
=== Азапироны ===
Анксиолитический эффект буспирона развивается постепенно — через 1-3 нед. В отличие от бензодиазепинов, у буспирона отсутствует седативный эффект и ухудшение когнитивной функции, риск привыкания и зависимости минимален. Препарат не потенцирует угнетающее действие алкоголя.
=== Антагонисты β-адренорецепторов ===
[[Бета-адреноблокаторы|Антагонисты β-адренорецепторов ]] (типа пропранолола) уменьшают частоту сердечных сокращений и другие проявления возбуждения β-адренорецепторов (симпатическая активность).
Пропранолол:
*полезен при социальной фобии и уменьшает признаки автономного возбуждения, предотвращая увеличение тревожности;
== Пищевые расстройства ==
Известны два пищевых расстройства — нервная [[анорексия ]] и нервная [[булимия]]. Есть значительное наложение между этими двумя расстройствами, которое переходит из одного в другое. Лечение — в основном только психотерапия, хотя такие расстройства часто сопровождаются депрессией, для устранения которой, возможно, нужна лекарственная терапия.
== Эпилепсия ==
'''Эпилепсия ''' характеризуется повторяющимися неспровоцированными приступами. '''Эпилептический приступ ''' — специфическое поведение, вызванное измененной неврологической функцией в результате пароксизмальных разрядов нейронов в коре головного мозга. Приступы иногда называют судорогами или припадками.
Около 10% населения США испытывают один или несколько таких приступов в течение жизни, но эпилепсия в дальнейшем разовьется примерно у 1,5% населения.
Таблица 8.15 '''Классификация эпилептических приступов'''
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
<tr><td>
<p>Парциальные (фокальные, локальные) приступы</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Простые парциальные приступы (сознание не утрачено): моторные симптомы, соматосенсорные или специальные сенсорные симптомы и психические симптомы Сложные парциальные приступы (спутанность сознания): простое парциальное начало, сопровождаемое спутанностью сознания, сознание нарушено в начале приступа Парциальные приступы, развивающиеся в генерализованные приступы (тонические, клонические или тонико-клонические) </p>
<p>Простые парциальные приступы, развивающиеся в генерализованные приступы </p>
<p>Сложные парциальные приступы, развивающиеся в генерализованные приступы </p>
<p>Простые парциальные приступы, развивающиеся в сложные парциальные приступы, приводящие к генерализованным приступам</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Генерализованные приступы (конвульсивные или неконвульсивные)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Типичные абсансы: фиксированный взгляд, подмигивание, неподвижность </p>
<p>Атипичные абсансы: связанные с движением </p>
<p>Миоклонус</p>
<p>Клонические приступы </p>
<p>Тонические приступы </p>
<p>Тонико-клонические приступы </p>
<p>Атонические приступы</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.</p></td></tr>
</table>
Генерализованные приступы могут быть конвульсивными или неконвульсивными, а диапазон - от пустого (отсутствующего) взгляда до генерализованных тонико-клонических приступов:
Оптимизация лекарственной терапии — это увеличение дозы одного препарата до токсических проявлений. Неблагоприятные эффекты были зарегистрированы у 22% пациентов на монотерапии, у 34% — применявших два противоэпилептических средства и у 44% — использовавших три лекарства, поэтому предпочтительнее монотерапия.
Таблица 8.16 '''Лекарственные средства, используемые для лечения эпилепсии'''
<table border="1"><tr><td><p>Парциальные (фокальные, локальные) приступы</p></td></tr><tr><td><p>Простые парциальные приступы (сознание не утрачено): моторные симптомы, соматосенсорные или специальные сенсорные симптомы и психические симптомы Сложные парциальные приступы (спутанность сознания): простое парциальное начало, сопровождаемое спутанностью сознания, сознание нарушено в начале приступа Парциальные приступы, развивающиеся в генерализованные приступы (тонические, клонические или тоникоstyle="border-клонические) </p><p>Простые парциальные приступы, развивающиеся в генерализованные приступы </p><p>Сложные парциальные приступы, развивающиеся в генерализованные приступы </p><p>Простые парциальные приступы, развивающиеся в сложные парциальные приступы, приводящие к генерализованным приступам</p></td></tr><tr><td><p>Генерализованные приступы (конвульсивные или неконвульсивные)</p></td></tr><tr><td><p>Типичные абсансыcollapse: фиксированный взгляд, подмигивание, неподвижность </p><p>Атипичные абсансы: связанные с движением </p><p>Миоклонус</p><p>Клонические приступы </p><p>Тонические приступы </p><p>Тонико-клонические приступы </p><p>Атонические приступы</p></td></tr><tr><td><p>Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.</p></td></tr></table><table bordercollapse;" cellpadding="13">
<tr><td>
<p>Тип приступа</p></td><td>
=== Бензодиазепины ===
Клоназепам эффективен при абсансах и миоклонусе, в то время как диазепам и лоразепам эффективно контролируют эпилептический статус (непрерывные приступы). Бензодиазепины увеличивают ГАМК-индуцированную С1"-проводимость, что, вероятно, обусловливает их противоэпилептическую активность.
Общий неблагоприятный эффект бензодиазепинов — угнетение. Внутривенное введение диазепама может угнетать дыхание, поэтому при терапии эпилептического статуса должен быть доступен аппарат искусственной вентиляции легких. Повторные приступы могут повреждать мозг и быть опасными для жизни, поэтому эпилептический статус необходимо контролировать.
== Нарушения сна ==
[[Image:Ph_8_32.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.32 Нормальный цикл сна.]]
=== Нормальный сон ===
Центральный контроль сна — сложный процесс, в котором участвуют:
*серононинергические нейроны в ядрах шва;
*при депрессии есть заметное уменьшение латентного REM-сна и увеличение REM-сна;
*[[Болезнь Альцгеймера (препараты)|болезнь Альцгеймера ]] ведет к уменьшению латентного REM-сна и медленно-волнового сна. Различные лекарственные средства изменяют биоэлектрическую активность сна:
*бензодиазепины и в меньшей степени антидепрессанты уменьшают REM-coh;
=== Бессонница ===
[[Бессонница ]] — общее и неопределенное нарушение сна, которое может быть обнаружено у 40-50% людей. Из этих случаев:
*30-35% — бессонница из-за психического заболевания;
Чтобы установить проблему, необходимо собрать анамнез (начальная или средняя бессонница либо ранее пробуждение) и определить основную причину: физическая (например, боль или кашель) или из-за факторов окружающей среды (например, шума). Лечение должно быть ориентировано на основную причину.
Во многих случаях соблюдение гигиены сна (например, сокращение потребления кофеина[[кофеин]]а, изменение привычек сна или облегчение боли) более предпредпочтительно, чем применение седативного средства. Раннее пробуждение — одна из биологических особенностей депрессии, следовательно антидепрессант мог бы стать средством выбора. Бессонницу без очевидной основной причины считают первичной (психофизиологической). Серьезную первичную бессонницу лечат снотворными средствами.
=== Бензодиазепины ===
'''Бензодиазепины используют как снотворные средства только 1 нед при серьезной, вызывающей потерю трудоспособности или чрезвычайно беспокоящей бессоннице'''
Бензодиазепины нельзя использовать как [[снотворные средства ]] более 3 нед и при хронической бессоннице.
=== Другие средства для лечения бессонницы ===
== Деменция ==
'''Деменция ''' — глобальное ухудшение высших корковых функций в отсутствие помрачения сознания, касающихся памяти, способности решать ежедневные проблемы, выполнять приобретенные перцепционные моторные навыки (например, играть на музыкальном инструменте), использовать социальные навыки, управлять эмоциональными реакциями. Состояние часто необратимо и прогрессирует. Краткое определение деменции — «приобретенное
'''Общие причины деменции'''
*использование предшественника АХ типа лецитина. Но в то же время на крысах было показано, что увеличение у них в ЦНС концентрации
Таблица 8.17 '''Тактика лечения болезни Альцгеймера АХ не дает никакого очевидного улучшения познавательной способности; *использование у крыс средств типа гидергин (эрголоид мезилат), которые увеличивают высвобождение АХ кортикальными слоями, но препарат еще не прошел испытания с участием добровольцев; *применение ингибиторов холинэстеразы типа такрина, донепизила, ривастигмина, галантамина и велнакрина, которые значительно лучше, чем плацебо, увеличивают краткосрочную память, селективное внимание, языковые способности и практические функции при БА. Однако клинические результаты в целом весьма скромны: только у 10% пациентов наблюдалось улучшение. Неблагоприятные эффекты такрина и велнакрина: абдоминальные судороги, тошнота, полиурия и диарея. Серьезные неблагоприятные эффекты были отмечены у такрина, включая постоянное повышение активности трансаминаз печени у 15-30% пациентов, т.к. препарат обладает значительной гепатотоксичностью из-за индуцированного препаратом умеренного дозозависимого гепатита. Предложенные ранее ингибиторы холинэстеразы донепизил, ривастигмин и галантамин лучше переносятся пациентами, чем такрин и велнакрин, но имеют побочные эффекты в виде тошноты, рвоты и диареи, которые усугубляются при более высоких дозах и при быстром титровании. === Мультиинфарктная деменция === Мультиинфарктная деменция (МИД), или сосудистая деменция, является второй по частоте деменцией (15-30% всех случаев деменции). Хотя некоторые эксперты полагают, что болезнь диффузных телец Леви встречается более часто. МИД может сочетаться с другими дегенеративными деменциями, что составляет 15% всех деменций. МИД чаще наблюдается у мужчин и у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Начало деменции обычно относительно острое, а прогрессирование пошаговое (с каждым случаем инфаркта). Зона и размер инфарктов определяют познавательные дефициты. Неврологические признаки в целом более общие, чем при БА. Типичные клинические особенности МИД: резкое начало, эмоциональная несдержанность, пошаговое ухудшение, гипертензия в анамнезе, неустойчивость сознания, инсульты в анамнезе, атеросклероз, относительное сохранение индивидуальности, депрессии, очаговые неврологические симптомы и признаки, соматические жалобы и неоднородные когнитивные дефициты. '''Фармакологическую терапию МИД проводят с целью уменьшения риска дальнейшего мозгового инфаркта''' Гипертензию необходимо лечить соответствующими антигипертензивными средствами (см. главу 13), также нужно проводить терапию сопутствующих состояний, которые предрасполагают к эмболии (например, сердечные аритмии, пороки клапанного аппарата). Каждому пациенту с подозрением на МИД показан ежедневный прием аспирина как антиагреганта (см. главу 10). Если есть сопутствующие характерные признаки БА, могут быть предписаны лекарственные средства, влияющие на холинергическую иннервацию (см. ранее).
<table border="1">
</table>
=== Мультиинфарктная деменция === Мультиинфарктная деменция (МИД), или сосудистая деменция, является второй по частоте деменцией (15-30% всех случаев деменции). Хотя некоторые эксперты полагают, что болезнь диффузных телец Леви встречается более часто. МИД может сочетаться с другими дегенеративными деменциями, что составляет 15% всех деменций. МИД чаще наблюдается у мужчин и у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Начало деменции обычно относительно острое, а прогрессирование пошаговое (с каждым случаем инфаркта). Зона и размер инфарктов определяют познавательные дефициты. Неврологические признаки в целом более общие, чем при БА. Типичные клинические особенности МИД: резкое начало, эмоциональная несдержанность, пошаговое ухудшение, гипертензия в анамнезе, неустойчивость сознания, инсульты в анамнезе, атеросклероз, относительное сохранение индивидуальности, депрессии, очаговые неврологические симптомы и признаки, соматические жалобы и неоднородные когнитивные дефициты. '''Фармакологическую терапию МИД проводят с целью уменьшения риска дальнейшего мозгового инфаркта''' Гипертензию необходимо лечить соответствующими антигипертензивными средствами (см. главу 13), также нужно проводить терапию сопутствующих состояний, которые предрасполагают к эмболии (например, сердечные аритмии, пороки клапанного аппарата). Каждому пациенту с подозрением на МИД показан ежедневный прием аспирина как антиагреганта (см. главу 10). Если есть сопутствующие характерные признаки БА, могут быть предписаны лекарственные средства, влияющие на холинергическую иннервацию (см. ранее). == Болезнь Паркинсона ==[[Image:Ph_8_33.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.33 Болезнь Паркинсона. Осанка (а, б) и походка (в) пациента являются ключами для постановки неврологического диагноза (предоставлено R. Capildeo).]]Болезнь Паркинсона — неврологическое расстройство, характеризуемое нарушением произвольных движений. Произвольные движения контролируются центральными нейрональными путями, которые распространяются в пирамидных (кортикоспинальных) трактах из двигательной зоны коры вниз к спинному мозгу, к нижележащим двигательным нейронам (мотонейронам). Эти мотонейроны непосредственно управляют произвольной деятельностью мышц. Помимо главных нейрональных трактов нейрональные влияния других источников также оказывают некоторое воздействие на пирамидные тракты. Эти дополнительные пути обеспечивают экстрапирамидное влияние, которое успокаивает произвольные движения. Один из основных экстрапирамидных источников — базальные ганглии (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар — палиостриатум). Болезнь этих структур (например, болезнь Паркинсона) затрагивает процесс выполнения произвольных движений. Основные симптомы болезни Паркинсона: *гипокинезия (медленное инициирование движений);
*тремор в покое (движения типа «катание пилюль»);
Обычно причина возникновения болезни Паркинсона неизвестна, но поскольку заболевание связано с потерей дофаминергических нейронов в базальном ганглии, вероятно, что болезнь может быть вызвана токсическими факторами окружающей среды. Например, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) (химическая примесь, произведенная при незаконном синтезе аналога героина) вызывает у приматов необратимое повреждение нигростриарного дофаминергического тракта и ведет к развитию признаков, подобных идиопатической болезни Паркинсона у людей. Предположительно в этом процессе участвует метаболит МПП+, образуемый МАОв из МФТП, а ингибиторы МАОв (например, селегилин) могут предотвращать повреждение, вызванное МФТП.
Паркинсонизм может быть вызван средствами, блокирующими дофаминергические рецепторы полосатого тела (например, нейролептиками типа хлорпромазина). Действительно, когда подобные лекарственные средства используют в лечении шизофрении, может возникать паркинсоноподобный синдром как побочный эффект. Паркинсоноподобный синдром вызывают и лекарственные средства, исчерпывающие дофамин в нервах черной субстанции (например, резерпин). В посмертных исследованиях установлено, что в мозге больных болезнью Паркинсона содержится существенно меньшая концентрация дофамина (менее 10% нормы) в полосатом теле и черной субстанции.
Холинергическая гиперактивность полосатого тела также связана с развитием болезни Паркинсона. Обычно активность этого нейронального пути противопоставляется дофаминергическому тракту, который идет от черной субстанции (рис. 8.34).
[[Image:Ph_8_34.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.34]]''Рис. 8.34 Система базальных ганглиев, повреждаемая при болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона ингибирующее действие дофаминергической системы на экстрапирамидные пути, идущие от компактной части черной субстанции (SNPc) к стриарным ГАМКергическим нейронам, уменьшается на 20-40%, обычно из-за нейродегенерации. Это приводит к ничем не уравновешиваемому холинергическому возбуждению в ГАМКергических нейронах, что ведет к патологическим проявлениям болезни Паркинсона. В норме 2 нейрональных пути от базальных ганглиев регулируют вклад таламической обратной связи от двигательной коры для обеспечения плавности движений. Оба пути активируются глутаматергическими нейронами двигательной коры. Прямой путь состоит из стриарных ГАМКергических нейронов, которые посылают ингибирующий сигнал к ретикулярной части черной субстанции (SNPr) и медиальной части бледного шара (MGP), что ведет к устранению ингибирования на таламус и, таким образом, позволяет осуществлять таламическую обратную связь с двигательной зоной коры. Обратный путь также состоит из других групп стриарных ГАМКергических нейронов, которые посылают ингибирующий сигнал к латеральной части бледного шара (LGP), чтобы предотвратить ингибирование им возбуждающего нейронального сигнала от субталамического ядра (STN) к ретикулярной части черной субстанции и медиального бледного шара. Возбуждение последних ведет к ингибированию таламической обратной связи с моторной корой и влияет на плавность выполнения движений. Относительная ак-тивность активность этих двух путей регулируется действием дофаминергических нейронов с компактной части черной субстанции к полосатому телу. 261 Ацетилхолин найден в интернейронах непрямого пути. VA — вентральное переднее ядро; VL — вентральное латеральное ядро.''
'''Лечение болезни Паркинсона вызывает усиление стриарной дофаминергической активности и ингибирование стриарной холинергической мускариновой активности'''
=== Леводопа ===
[[Image:Ph_8_35.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.35 Превращение леводопы в дофамин и другие метаболиты.]]
Леводопу используют вместо дофамина (последний не проникает через гематоэнцефалический барьер) для увеличения содержание дофамина в полосатом теле. Леводопа — предшественник, из которого путем декарбоксилирования образуется дофамин (рис. 8.35). Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается декарбоксилированию и увеличивает содержание дофамина, что позволяет противостоять чрезмерной стриарной холинергической активности и восстановить равновесие между этими системами.
Леводопа быстро абсорбируется из тонкой кишки активной транспортной системой для ароматических аминокислот. Его абсорбции могут мешать диетические ароматические аминокислоты, повышенная желудочная кислотность, замедление эвакуации желудочного содержимого и присутствие пищи. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 час после приема дозы препарата. Период полувыведения в плазме — 1-3 час из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника (рис. 8.36). Леводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях, и только = 1% назначенной дозы достигает мозга. Дофамин — главный периферический продукт метаболизма леводопы, который ответственен за большинство периферических неблагоприятных эффектов леводопы. Другие продукты метаболизма — гомованиловая и 3,4-дигидрофенилуксусная кислоты (см. рис. 8.35). Периферический метаболизм леводопы означает, что для получения терапевтических эффектов в мозге нужно назначать большие дозы, но такие дозы вызывают много неблагоприятных эффектов .[[Image:Ph_8_36.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.36]]''Рис. 8.36 Процентное соотношение леводопы, поступающей в мозг после перорального введения. Значительный метаболизм происходит в стенке кишечника с участием дофа-декарбоксилазы (DC) и, в меньшей степени, моноаминоксидазы (смМАО). далееЛеводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях с помощью катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ)и DC. Степень периферического метаболизма составляет 99%, позволяя лишь около 1% введенной леводопы проникнуть в мозг и оказать свое терапевтическое действие.''
'''Периферические побочные эффекты леводопы можно уменьшить комбинацией с периферическим ингибитором дофа-декарбоксилазы или одновременным назначением домперидона или селегилина'''
Побочные эффекты можно уменьшить, комбинируя леводопу с периферическим ингибитором дофа-декарбоксилазы типа карбидопы или бенсеразида. Оба препарата уменьшают периферический метаболизм леводопы так, что ее можно использовать в более низких дозах. Ни карбидопа, ни бенсеразид не проникают через гематоэнцефалический барьер, следовательно, они блокируют метаболизм только на периферии.
Однако эта комбинация препаратов не только максимализирует терапевтические эффекты леводопы, но и усиливает нежелательные центральные эффекты дофамина. Дополнительно назначенный пиридоксин (витамин В6), который обычно увеличивает периферический метаболизм леводопы, не мешает терапевтической эффективности лекарственной комбинации.
Другой терапевтический подход к усилению центральных эффектов леводопы включает назначение ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (например, энтакапон, толкапон). Эти средства предотвращают превращение леводопы в 3-0-метилдопу, что проявляется у обоих лекарств периферически, а у толкапона, который проникает через гематоэнцефалический барьер, — центрально.
'''ЭФФЕКТЫ ЛЕВОДОПЫ ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ'''. При первом применении леводопы симптомы паркинсонизма (ригидность, дискинезия и тремор, а также отсутствующее выражение лица, речь и почерк) обычно улучшаются. Однако после нескольких лет лечения возможно уменьшение эффективности из-за прогрессирующей потери дофаминергических нейронов со временем.
Полезные эффекты леводопы могут варьировать во время терапии и приводить к ухудшению симптомов (например, ригидности и дискинезии). Это явление, названное «релейный эффект» (см. далее), приводит к затруднению инициации движения даже при ходьбе или попытке встать со стула. Механизм этого явления непонятен, но «релейный эффект» происходит, когда падает концентрация леводопы в плазме. Более частые, но меньшие дозы леводопы, а также дополнение бромокриптина более низкими дозами леводопы могут уменьшить частоту возникновения этого эффекта.
В результате этих действий дофамин восстанавливает регулирующий контроль за нейрональным высвобождением от базального ганглия до таламуса (см. рис. 8.34), который посылает соответствующие нервные импульсы к двигательной коре для плавного выполнения движений и облегчения симптомов болезни Паркинсона.
'''Побочные эффекты леводопы''':
*тошнота, рвота и анорексия;
=== Бромокриптин ===
'''Бромокриптин ''' — препарат из группы средств, полученных из алкалоидов спорыньи, включая перголит и лизурида малеат.
Бромокриптин используют в лечении болезни Паркинсона в качестве агониста дофаминовых D2-рецепторов в полосатом теле. Однако он также активирует другие сайты центрального D2-рецептора (например, в задней доле гипофиза) и D1рецептора. Препараты группы алкалоидов спорыньи также можно использовать для лечения гиперпролактинемии и подавлять высвобождение гормона роста при акромегалии (см. главу 11).
=== Амантадин ===
'''Амантадин ''' применяют в лечении болезни Паркинсона. Препарат увеличивает центральное высвобождение дофамина. Однако амантадин менее эффективен, чем агонисты дофаминовых рецепторов, возможно, из-за различного механизма действия, который, как полагают, заключается в облегчении высвобождения нейронального дофамина и ингибировании его обратного захвата в нервы. Небольшой антихолинергический эффект также вносит вклад в его терапевтическую эффективность. Поскольку эффективность амантадина основана на его дофаминергическом механизме действия, то в результате прогрессирования дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции, через которые амантадин осуществляет свои терапевтические эффекты при болезни Паркинсона, препарат дает только краткосрочное улучшение, и эффективность утрачивается примерно через 6 мес после начала лечения. Если добавить к терапии амантадином леводопу, то это приведет к синергическим эффектам и улучшению терапии.
Амантадин обычно назначают орально; он хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Эрготамин — адренергический агонист с аффинитетом к 5-НТ1рецепторам, возбуждение которых приводит к вазоконстрикции. Эти средства вводят подкожно или внутримышечно, в случае необходимости введение повторяют через 30-60 мин. Эрготамин противопоказан пациентам с заболеваниями коронарных артерий или периферических сосудов. Однократная доза антагониста H1-рецептора прометазина или агониста дофамина метоклопрамида расслабляет пациента и уменьшает тошноту и рвоту. В терапии мигрени эффективна однократная доза суматриптана, высокоселективного агониста 5-НТ1D-рецепторов.
Суматриптан назначают внутрь в дозе 100 мг, хотя это способ введения препарата менее эффективен, чем при подкожном введении. Пациенты хорошо переносят этот препарат. Для профилактики суматриптан не используют. Для лечения мигрени используют и другие агонисты 5-НТ1D-рецепторов, включая золмитриптан (который также назначают как назальный спрей), наратриптан, алмотриптан, ризатриптан, элетриптан и фроватриптан (табл. 8.18; см. главу 9).
У пациентов с частыми приступами мигрени для профилактики приступов успешно применяют антагонисты ,tnf-адренорецепторов пропранолол или атенолол. Пациентам, которые не переносят эти средства, можно назначить блокаторы кальциевых каналов типа верапамила или нифедипина. Иногда используют ингибитор моноаминоксидазы фенелзин. Для предупреждения приступов мигрени также можно применять метисергин и НПВС кетопрофен и толфенамовую кислоту.
=== Вирусный менингит и энцефалит ===
Практически любой вирус может вызвать энцефалит с различной степенью менингеального воспаления, включая вирус краснухи или вирус паротита, разнообразные вирусы герпеса, типы 1 и 2, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, вирус Коксаки и вирус иммунодефицита человека (см. главу 6[[Лечение вирусных заболеваний]]).
Для лечения используют соответствующий антивирусный препарат (если таковой существует), и почти всегда необходимо внутривенное введение:
Mycobacterium tuberculosis и Treponema pallidum являются основными причинами инфекций ЦНС.
М. tuberculosis (возбудитель туберкулеза) может инфицировать ЦНС и вызывать менингит, туберкулезные абсцессы или широко распространенный милиарный туберкулез головного и спинного мозга. Эти серьезные заболевания требуют соответствующих [[Антибиотики (антимикробные средства)|антибиотиков ]] (см. главу 6[[Противотуберкулезные средства (антимикобактериальные)]]).
Сифилитический менингит и нейросифилис — проявления инфекции, вызванной Т. pallidum во время вторичного и третичного сифилиса. Нейросифилис часто сопровождается изменениями интеллекта и может принимать другие формы ментальной болезни. Во время третичного сифилиса в ЦНС могут формироваться сифилитические гуммы (области фокальной дегенерации мозговой ткани, подобно абсцессам). После диагностирования все стадии сифилиса должны быть пролечены пенициллином; после лечения пенициллином даже гуммы редуцируют.
=== Грибковые инфекции ЦНС ===
Различные грибы могут вызвать менингит и/или фокальные повреждения в головном и спинном мозге, особенно у пациентов с иммунодефицитом (например, у людей со СПИДом или у больных, получающих [[Противоопухолевые антибиотики|противоопухолевые ]] или [[Иммуносупрессивные препараты|иммуносупрессивные средства]]). К таким грибам относятся С. immitis и Histoplasma capsulatum (см. главу 6). Эти организмы напоминают М. tuberculosis, которые попадают в организм человека воздушным путем, в результате заболевание обычно поражает легкие, но может вовлекаться и ЦНС. СМЖ содержит комплементфиксированное антитело в 95% случаев концидиоидомикоза; обнаружение таких антител обусловливает начальную антимикотическую терапию. С. immitis можно обнаружить при микроскопическом исследовании СМЖ приблизительно в 50% случаев. Сопутствующие антитела менее часты при гистоплазмозе, этот диагноз зависит от выделения Н. capsulatum в культуре.
Таблица 8.19 '''Начальная антибиотикотерапия менингитов и энцефалитов, если этиология неизвестна, но есть уверенность, что она бактериальная'''
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3"><tr><td><p>Группа пациентов</p></td><td><p>Антибиотики</p></td></tr><tr><td><p>Новорожденные до 1 мес</p></td><td><p>Ампициллин + гентамицин или цефтриаксон, или цефотаксим</p></td></tr><tr><td><p>Дети от 1 мес до 1 5 лет</p></td><td><p>Ампициллин + хлорамфеникол или цефтриаксон, или цефотаксим</p></td></tr><tr><td><p>Взрослые (т.е. старше 15 лет)</p></td><td><p>Ампициллин или пенициллин С</p></td></tr><tr><td><p>Взрослые с иммунодефицитом</p></td><td><p>Ампициллин + цефтриаксон или цефотаксим + гентамицин</p></td></tr><tr><td><p>Пациенты после краниотомии</p></td><td><p>Нафциллин + цефтриаксон или цефотаксим + гентамицин</p></td></tr></table> <table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3"><tr><td colspan="2"><p>Таблица 8.20 Рекомендации по антибиотикотерапии бактериального менингита и энцефалита при известном возбудителе</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Возбудитель</p></td><td>
<p>Антибиотик</p></td></tr>
<tr><td>
<p>5S. pneumoniae, стрептококки групп А и В, Listeria monocytogenes, N. meningitidis</p></td><td>
<p>Пенициллин С</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка)</p></td><td>
<p>Гентамицин + цефтазидим</p></td></tr>
</table>
=== Рассеянный склероз ===
[[Image:Ph_8_37.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.37]]
Рассеянный склероз — хроническое воспалительное состояние ЦНС. Обнаружено, что интерферон β уменьшает тяжесть и частоту рецидивов. Его назначают 1 раз в день или через день в виде инъекций, но возможны неблагоприятные гриппоподобные эффекты: боль в мышцах и озноб. Недавно для лечения рецидивов рассеянного склероза стали использовать глатирамера ацетат, который, вероятно, действует как агонист IL-4-, IL-6- и IL-10-рецепторов. В более поздней стадии клинического развития рассеянного склероза для лечения используют множество а4-интегрин-антагонистов типа натализумаба (рис. 8.37). Однако испытания с натализумабом были остановлены из-за множества летальных исходов от лейкоэнцефалопатии.
''Рис. 8.37 Рассеянный склероз, (а)Интегрин связывается с молекулой адгезии VCAM1, которая запускает Т-клеточный диапедез и, следовательно, аутоиммунное повреждение нижележащего нейрона, (б) Антитело натализумаб, связываясь, блокирует Т- клеточную адгезию и каскад, ведущий к нейрональному аутоиммунному повреждению нейронов и прогрессированию рассеянного склероза.''
== БОЛЬ ==
*хроническая боль, которая сохраняется даже при нормальных механизмах выздоровления, а также при таких болезнях, как ревматоидный артрит; может длиться в течение нескольких недель, месяцев или даже лет.
Физиологические функции хронической боли, если таковые вообще имеются, неизвестны. Однако ясно, что боль является важным компонентом ответа на различные травмы (например, ожоговые повреждения), хирургические вмешательства (например, послеоперационные боли) и заболевания (например, артрит, рак, болезни сердца, серповидноклеточный криз).
*болевая детекция в периферических тканях после активации специализированных рецепторов боли (ноцицепторов);
[[Image:Ph_8_38.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.38 Восприятие боли. 5-НТ— 5-гидрокситриптамин; АХ — ацетилхолин; БК — брадикинин; ПГ — простагландин; ФЛА — фосфолипаза А; ЦОГ — циклооксигеназа.]]
*передача болевой информации от периферии к дорсальным рогам спинного мозга, где она ингибируется или усиливается комбинацией локальных (спинных) нейрональных цепей и нисходящих трактов от более высоких мозговых центров;
'''Первый шаг в восприятии боли — активация ноцицепторов в периферических тканях'''
[[Image:Ph_8_39.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.39 Роль брадикинина (БК) и простагландина (ПГ) в боли. В низких дозах БК является алгетиком, т.е. вызывает боль, при этом ПГЕ2 — гипералгетик (т.е. он не вызывает боль сам по себе, а потенцирует БК-индуцированную алгезию).]]
В отличие от других чувствительных рецепторов, которые воспринимают такие стимулы, как механическое давление или температурные изменения, ноцицепторы (рис. 8.38) плохо определены анатомически. Вероятно, они являются простыми нервными окончаниями в коже, мышцах и глубже во внутренних органах. Как именно ноцицепторы активируются, например при повреждении ткани, остается загадкой, хотя множество медиаторов воспаления, присутствующих в участке повреждения ткани, могут стимулировать ноцицепторы и вызывать боль (см. рис. 8.38), включая гистамин (также вызывает зуд) и брадикинин (БК).
Гистамин и БК при нанесении в низких дозах на поверхность вскрытого волдыря на коже у добровольцев вызывают боль (рис. 8.39). БК действует через G-белок-связанные рецепторы (В2 и В2), чтобы вызвать различные провоспалительные эффекты, включая расширение сосудов и отек. Возбуждение рецепторов БК также активизирует на мембране фермент фосфолипазу А2, деятельность которой, в свою очередь, вызывает мембранную деэтерификаию, ведя к высвобождению арахидоновой кислоты
'''Определения, связанные с болью'''
*Болеутоляющее средство — препарат или терапия, которые эффективно устраняют или по крайней мере уменьшают болевую чувствительность
*Антиноцицептивное средство — препарат или терапия, которые эффективно устраняют или по крайней мере уменьшают болевые ощущения (эйкозатетраеновой кислоты) и последующему биосинтезу простагландинов (ПГ) (например, ПГЕ2 и ПГ12) циклооксигеназой (ЦОГ) (см. главу 9).
Не удивительно, что простагландины найдены в месте воспалительного ответа (например, в синовиальной жидкости, полученной из суставов пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом). ПГ вызывают гипералгезию, но не алгезию. Физиологические концентрации ПГЕ2 и ПГ12 не вызывают боль, когда их наносят на открытую ожоговую поверхность у добровольцев или после внутрикож-ного введения животным. Однако такие концентрации ПГ мощно потенцируют болевой эффект от механического или химического раздражения, аналогично нанесению гистамина и БК (см. рис.8.38, 8.39). 5-НТ — другой местный гормон, который вызывает болевой ответ через периферические ноцицепторы, вероятно более выраженный, чем вызываемый БК или гистамином. Разнообразие метаболических веществ, высвобождающихся из поврежденных клеток (например, АТФ, молочная кислота, К+) и ацидотические состояния, наблюдаемые во время воспаления, также обусловливают болевую активность.
*безмиелиновые С-волокна передают информацию медленнее, со скоростью * 1 м/сек, и вызывают менее локализованную боль, обычно описываемую, как ноющая и пульсирующая. Тела нейронов и Аδ- и С-волокон лежат в пределах спинномозговых нервных узлов. Волокна входят в спинной мозг через задние спинальные корешки к синапсам — так называемым ноцицептивным нейронам, расположенным в поверхностном слое I и II и во внутреннем слое V в меньшей степени (только Аδ-волокна) (рис. 8.40; см. рис. 8.38). Возбуждающие аминокислоты типа глутамата и такие нейрокинины, как субстанция Р и нейрокинин А, действуют как нейротрансмиттеры между первичными центростремительными нервными окончаниями и спинномозговыми нейронами, воспринимающими боль.
[[Image:Ph_8_40.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.40]]''Рис. 8.40 Механизм восприятия боли. Активация периферических ноцицепторов в поврежденных или воспаленных тканях рядом алгетических и гипералгетических химических медиаторов, стимулирующих А8- и С-волокна афферентных нервов, которые прерываются в поверхностных пластинах I и II и внутренней пластине спинного мозга. Оксид азота (N0) является ретроградным трансмиттером, увеличивает выделение субстанции Р (SP) и глутамата, чтобы вызвать ощущение боли. АМРА — 2-амино-3,3-гидрокси-5-метилизооксазол-4-ил пропионовая кислота; NKA — нейрокинин A; NMDA - N-метил-О-аспартат-рецепторы; NOS — син-таза синтаза оксида азота.''
'''Электрофизиологический анализ мембранных потенциалов клеток заднего рога в ответ на периферические повреждающие стимулы свидетельствует о сложном профиле их электрической активности'''
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ. Сильная боль ведет к эмоциональным расстройствам, поэтому считают полезной терапию сопутствующей тревоги. Препаратами выбора обычно являются бензодиазепины диазепам и лоразепам, обеспечивающие эффективное анксиолитическое прикрытие на длительный период и обладающие умеренным амнестическим эффектом, который, несмотря на преимущество для отдельных пациентов, может приводить к беспокойству и заторможенности, особенно у пожилых больных.
[[Окись азота в организме|ЗАКИСЬ АЗОТА]] (N20) (см. главу 15). Этот анестезирующий газ, применяемый при острых болезненных процедурах короткой продолжительности (например, стоматологические процедуры, роды), — анальгетик сам по себе. Анальгезия, достигаемая при его вдыхании (иногда в 50% смеси с воздухом), быстро наступает и быстро проходит.
КЕТАЛЛИН (см. главу 21). Первоначально был представлен только как анестезирующее средство, но оказался также полезен в качестве кратковременного болеутоляющего, хотя неблагоприятные побочные эффекты типа бреда и причудливых галлюцинаций ограничивают его широкое применение.
'''Опиоиды и НПВС — стандартные обезболивающие, которые тем не менее не могут рассматриваться как «идеальные» анальгетики'''
*симптомы отмены: ограниченные, нарушение сна, беспокойство.
== Читайте также ==
*[[Психофармакология]]
**[[Лечение депрессии и тревоги (препараты)|Препараты для лечения депрессии и тревоги]]
**[[Антидепрессанты]]
**[[Лечение аффективных расстройств]]
**[[Препараты для лечения тревожных состояний]]
**[[Новые транквилизаторы]]
**[[Новые антидепрессанты]]
*[[Препараты для лечения психозов (нейролептики)]]
**[[Медикаментозное лечение психозов]]
*[[Препараты для лечения маний]]
*[[Заболевания периферической нервной системы]]
*[[Анатомия центральной нервной системы]]
*[[Нейромедиаторы]]
*[[Лекарственные средства и нервная система]]
== Литература ==