Болезнь Паркинсона (препараты)

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

Болезнь ПаркинсонаПравить

Клиническая картинаПравить

Рисунок 22.2. Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина.

Паркинсонизм — это синдром, который складывается из четырех характерных признаков: 1) гипокинезии (замедления и бедности движений), 2) ригидности (повышенного мышечного тонуса), 3) тремора покоя (обычно уменьшающегося во время произвольных движений), 4) расстройств постуральных рефлексов, ведущих к нарушениям походки и падениям. Наиболее часто встречается идиопатический паркинсонизм — болезнь Паркинсона. В 1817 г. его впервые описал Джеймс Паркинсон и назвал дрожательным параличом. Патологоанатомическим признаком болезни Паркинсона служит гибель пигментсодержащихдофаминергических нейронов компактной части черной субстанции с появлением в их цитоплазме включений, называемых тельцами Леви (Gibb, 1992; Feamley and Lees, 1994). С возрастом число этих нейронов всегда уменьшается, но паркинсонизм развивается только в том случае, если доля погибших нейронов достигает 70—80%. В отсутствие лечения болезнь Паркинсона быстро прогрессирует, и через 5—10 лет больной уже не способен самостоятельно передвигаться из-за ригидности и акинезии. Смерть часто наступает от осложнений, связанных с длительной неподвижностью, в том числе аспирационной пневмонии и ТЭЛА. Появление медикаментозного лечения в корне изменило прогноз заболевания: в большинстве случаев оно позволяет поддерживать трудоспособность в течение долгих лет и значительно увеличивает продолжительность жизни (Diamond etal., 1987). Важно помнить о том, что причинами паркинсонизма могут быть и некоторые довольно редкие дегенеративные заболевания ЦНС, инсульт, прием блокаторов дофаминовых рецепторов. Из широко используемых препаратов лекарственный паркинсонизм часто вызывают нейролептики, например галоперидол и хлорпромазин, а также противорвотные средства, например прохлорперазин и метоклопрамид. В этой главе мы не будем останавливаться на диагностике, но отметим, что важно отличать болезнь Паркинсона от симптоматических форм паркинсонизма, так как последние обычно устойчивы к лечению.

Описание к рис. 22.2. Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина. Под действием МАО и альдегиддегидрогеназы дофамин превращается в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, что сопровождается образованием перекиси водорода (Н202). В присутствии ионов железа Н202 вступает в реакцию Фентона, в ходе которой образуется гидроксильный радикал. ДА — дофамин, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.

ПатогенезПравить

Рисунок 22.3. Дофаминергический синапс.

Как уже говорилось, болезнь Паркинсона обусловлена гибелью дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, посылающих импульсацию к стриатуму (хвостатому ядру и скорлупе). Первыми шагами к изучению патогенеза этой болезни явились классические нейрохимические исследования 1950— 1960-х гг. Было показано, что при болезни Паркинсона содержание дофамина в стриатуме уменьшается более чем на 80% и одновременно снижается число нейронов черной субстанции. Было высказано предположение, что компенсировать гибель этих нейронов можно возмещением дофамина (Cotzias et al., 1969; Homykiewicz, 1973). Эти наблюдения послужили толчком к активному изучению метаболизма и физиологических функций дофамина, в том числе того, каким образом его дефицит приводит к проявлениям болезни Паркинсона. Так появилась модель организации стриопаллидарной системы, которая в настоящее время признается неполной, но все еще не утратила своего значения.

Описание к рис. 22.3. Дофаминергический синапс. Синтез дофамина в нервных окончаниях происходит в два этапа: из тирозина под действием тирозингидроксилазы образуется ДОФА, а из него под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот — дофамин. Затем дофамин транспортируется в синаптические пузырьки при помощи белка-переносчика. Деполяризация пресинаптического окончания и поступление в него Са2+ приводят к высвобождению дофамина, и он действует на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В головном мозге имеются несколько типов дофаминовых рецепторов, в связи с чем на разные нейроны дофамин может влиять по-разному. Это существенно для функционирования многих нейронных контуров. Инактивация дофамина осуществляется путем обратного захвата либо последовательного разрушения под действием КОМТ и МАО. ГВК — гомованилиновая кислота, ДА — дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота, 3-МТ — 3-ме-токситирамин, П — переносчик дофамина, D — дофаминовые рецепторы.

Синтез, высвобождение и распад дофаминаПравить

Рисунок 22.4. Метаболизм дофамина и леводофы. АД — альде-гиддегидрогеназа, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДβM— дофамин-β-монооксигеназа.

Дофамин относится к катехоламинам и синтезируется в окончаниях дофаминергических нейронов из тирозина, который путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер. Лимитирующей и регулирующей реакцией синтеза дофамина является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы (тирозин-3-монооксигеназы), содержащейся во всех катехоламинергических нейронах. Затем ДОФА при помощи декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы) быстро превращается в дофамин, и тот транспортируется белком-переносчиком в синаптические пузырьки дофаминергических нервных окончаний (резерпин подавляет этот процесс, истощая запасы дофамина). Деполяризация пресинаптического окончания приводит к поступлению в него Са2+, тем самым запуская экзоцитоз синаптических пузырьков — в результате дофамин выделяется в синаптическую шель. Далее он частично подвергается обратному захвату посредством мембранного белка-переносчика (этот процесс подавляет, в частности, кокаин). Оставшийся дофамин разрушается МАО с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты, из которой под действием КОМТ образуется гомовани-линовая кислота (З-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота) — основной метаболит дофамина у человека (рис. 22.4) (Cooper etal., 1996).

Дофаминовые рецепторыПравить

Рисунок 22.5. Распределение и свойства дофаминовых рецепт» ров.

Существуют несколько типов дофаминовых рецепторов (рис. 22.5). При помощи фармакологических методов в головном мозге млекопитающих были выделены два типа: D1-рецепторы (стимулируют синтез цАМФ) и D2-pe-цепторы (подавляют синтез цАМФ, снижают вероятность открывания потенциалзависимых кальциевых каналов, вызывают открывание хемочувствительных калиевых каналов). Однако методы молекулярной генетики показали, что в действительности типов дофаминовых рецепторов гораздо больше — на сегодня их выделяют пять (Jarvie and Caron, 1993; гл. 12). Дофаминовые рецепторы разных типов в некоторой степени сходны между собой — так, все они имеют семь а-спиральных трансмембранных доменов, как и другие члены большого суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белками, к которому относятся также β-адренорецепторы, рецепторы обонятельных клеток, фоторецепторный белок родопсин.

Пять типов дофаминовых рецепторов по фармакологическим и некоторым структурным свойствам можно, в свою очередь, объединить в две группы (рис. 22.5). D1- и D5-рецепторы имеют ринный цитоплазматический С-концевой участок, их активация приводит к повышению синтеза цАМФ и гидролизу ФИФ2 с образованием ДАГ и ИФ3, а по фармакологическим свойствам они относятся к первоначально выделенному типу D1. В связи с этим их объединяют в группу D1-подобных рецепторов. D2-, D3- и D4-рецепторы имеют большую третью цитоплазматическую петлю, их активация приводит к торможению синтеза цАМФ, снижению вероятности открывания потенциалзависимых кальциевых каналов и открыванию хемочувствительных калиевых каналов; их относят к D2-подобным рецепторам. Локализация рецепторов всех пяти типов в головном мозге различна. D1 и D2-peцептopoB больше всего в стриатуме; они играют наиболее важную роль в патогенезе болезни Паркинсона, а значит, являются основными точками приложения антипаркинсонических средств. Подробнее локализация дофаминовых рецепторов приведена на рис. 22.5.

Стриопаллидарная системаПравить

Рисунок 22.6. Организация стриопаллидарной системы (подробнее см. в тексте). ВП/ВЛ — вентральное переднее и вентро-латеральное ядра таламуса, ЛБШ — латеральный бледный шар, МБШ — медиальный бледный шар, СТР — стриатум, СТЯ — субталамическое ядро, ЧСкч — компактная часть черной субстанции, ЧСсч — сетчатая часть черной субстанции.

Как уже говорилось, множество работ было посвящено роли снижения дофаминергической посылки к нейронам стриатума в проявлениях болезни Паркинсона (Albin et al., 1989; Mink and Thach, 1993; Wich-mann and DeLong, 1993). Главной функцией стриопаллидарной системы можно считать коррекцию команд, поступающих от коры головного мозга к спинальным мотонейронам. Входной отдел стриопаллидарной системы — это стриатум. Он получает возбуждающие глутаматергические входы от многих зон коры, а большинство его нейронов, в свою очередь, посылают волокна к другим структурам стриопаллидарной системы. Эти нейроны объединяются посредством немногочисленных, но играющих важную роль вставочных нейронов (они не посылают волокон за пределы стриатума). Медиаторами вставочных нейронов являются ацетилхолин и нейропептиды. Выходными отделами стриопаллидарной системы служат сетчатая часть черной субстанции и медиальный бледный шар. От них идут тормозные ГАМКергические волокна к вентролатеральному и вентральному переднему ядрам таламуса, а те, в свою очередь, оказывают возбуждающие влияния на кору. Стриатум управляет выходными отделами через прямой и непрямой пути. Прямой путь идет непосредственно к выходным отделам и образован ГАМКергическими волокнами; следовательно, активация прямого пути приводит к растормаживанию возбуждающих влияний таламуса на кору. Непрямой путь представлен тремя звеньями: от стриатума к латеральному бледному шару, от латерального бледного шара — к субталамическому ядру и от субталамического ядра — к сетчатой части черной субстанции и медиальному бледному шару. Первые два звена образованы тормозными ГАМКергическими волокнами, а третье представлено возбуждающими глутаматергическими волокнами; следовательно, активация непрямого пути приводит к ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору.

Рисунок 22.7. Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона.

Развитие паркинсонизма при гибели дофаминергических нейронов объясняется разным влиянием дофамина на прямой и непрямой пути (рис. 22.7). Дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции посылают волокна ко всем нейронам стриатума, однако на разных нейронах имеются разные типы дофаминовых рецепторов. Нейроны, от которых начинается прямой путь, несут в основном возбуждающие D1-рецепторы, а дающие начало непрямому пути — тормозные D2-peцепторы. Таким образом, выделение дофамина приводит к активации прямого пути и торможению непрямого пути, а его дефицит, наблюдаемый при болезни Паркинсона, — к противоположным изменениям. В результате резко усиливаются тормозные влияния сетчатой части черной субстанции и медиального бледного шара на таламус, а значит, снижаются возбуждающие влияния таламуса на моторную кору.

Эта модель стриопаллидарной системы существенна для целенаправленной разработки препаратов. Во-первых, из нее следует, что эффективными средствами лечения болезни Паркинсона могут быть стимуляторы дофаминовых рецепторов, но при этом необходимо добиться сбалансированного воздействия на D1- и D2-рецепторы, в то же время учитывая риск побочных эффектов стимуляции D3-, D4- и D5-рецепторов. Во-вторых, она объясняет, почему возмещение дофамина — не единственный подход к лечению. Так, уже давно влечении паркинсонизма успешно применяют М-холиноблокаторы. Механизм их действия до конца не ясен, но, скорее всего, они влияют на передачу от холинергических вставочных нейронов стриатума к нейронам, дающим начало прямому и непрямому путям. Важнейшую роль в функции стриопаллидарной системы играют ГАМК и глутамат. Пока не создано эффективных препаратов, влияющих на рецепторы этих медиаторов, однако работы в этом направлении ведутся (Greenamyre and O’Brien, 1991).

ЛечениеПравить

Наиболее распространенные антипаркинсонические средства представлены в табл. 22.1.

Таблица 22.1. Антипаркинсонические средства

Препарат	Обычная начальная доза	Суточная доза	Примечания
Леводофа/карбидофа	100 мг леводофы + 25 мг карбидофы 2—3 раза в сутки	200—1200 мглеводофы
Леводофа/карбидофа длительного действия	200 мг леводофы + 50 мг карбидофы 2 раза в сутки	200—1200 мглеводофы	Биодоступность составляет 75% по сравнению с обычным препаратом
Бромокриптин	1,25 мг 2 раза в сутки	3,75-40 мг	Медленно наращивать дозу
Перголид	0,05 мг 1 раз в сутки	0,75—5 мг	Медленно наращивать дозу
Ропинирол	0,25 мг 3 раза в сутки	1,5-24 мг
Прамипексол	0,125 мг 3 раза в сутки	1,5—4,5 мг
Энтакапон	200 мг с каждым приемом леводофы/карбидофы	600-1600 мг
Толкапон	100 мг 2—3 раза в сутки	200—600 мг	Может оказывать гепатотоксический эффект; следует контролировать показатели функции печени
Селегилин	5 мг 2 раза в сутки	2,5—10 мг
Амантадин	100 мг 2 раза в сутки	100-200 мг
Тригексифенидил	1 мг 2 раза в сутки	2—15 мг

ЛеводофаПравить

Этот препарат, представляющий собой естественный предшественник дофамина (L-ДОФА), является наиболее эффективным антипаркинсоническим средством. Сам по себе он почти не активен, но в ходе декарбоксилирования из него образуется дофамин (рис. 22.4), который и оказывает как терапевтический, так и побочные эффекты. После приема внутрь леводофа быстро всасывается из тонкой кишки путем активного транспорта. Максимальная сывороточная концентрация обычно достигается через 0,5—2 ч после приема внутрь; Т1/2 составляет всего 1—3 ч. Скорость и степень всасывания леводофы зависит от скорости эвакуации желудочного содержимого, pH желудочного сока и времени, в течение которого препарат подвергается воздействию ферментов слизистой желудка и кишечника. В тонкой кишке леводофа может конкурировать за системы переноса с аминокислотами пищевых белков, что также может заметно влиять на ее всасывание. По этой причине одновременный прием пищи приводит к замедлению всасывания и снижению максимальной сывороточной концентрации леводофы. Леводофа может также конкурировать с аминокислотами, входящими в состав пищевых белков, за системы активного транспорта через гематоэнцефалический барьер. В окончаниях дофаминергических нейронов стриатума леводофа подвергается декарбоксилированию с образованием дофамина, чем и объясняется ее эффект при болезни Паркинсона. Как уже говорилось, после выделения в синаптическую щель дофамин частично подвергается обратному захвату, а частично метаболизируется МАО и КОМТ (Mouradian and Chase, 1994).

В настоящее время леводофу почти всегда сочетают с ингибиторами декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия — карбидофой или бенсеразидом. Без них большая часть леводофы подвергается декарбоксилированию в слизистой кишечника и других органах, из-за чего в мозговой кровоток попадает очень малая доля препарата, а через гематоэнцефалический барьер проникает менее 1%. Образовавшийся дофамин попадает в системный кровоток, вызывая побочные эффекты, в частности тошноту. Ингибиторы декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия заметно повышают биодоступность леводофы и снижают частоту расстройств ЖКТ. В большинстве случаев тошноты можно избежать, назначая 75 мг карбидофы в сутки. По этой причине наиболее широкое применение получил комбинированный препарат, содержащий 25 мг карбидофы и 100 мг леводофы. В большинстве случаев для ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот достаточно принимать 3 или более таблеток леводофы/карбидофы в сутки, но иногда для уменьшения расстройств ЖКТ приходится дополнительно назначать карбидофу в виде отдельного препарата.

Леводофа значительно уменьшает все симптомы болезни Паркинсона. В начале лечения она может почти полностью устранить тремор покоя, ригидность и гипокинезию. При этом длительность ее действия может быть больше, чем Т1/2, — по-видимому, за счет накопления и медленного высвобождения дофамина оставшимися до-фаминергическими нейронами черной субстанции. Однако при длительном приеме леводофы появляются перепады двигательной активности, связанные с колебаниями сывороточной концентрации. Часто возникает синдром истощения эффекта — после приема леводофы двигательная активность на некоторое время (например, на 1—2 ч) заметно улучшается, но затем ригидность и акинезия резко усиливаются. В таких случаях приходится увеличивать дозу и кратность приема, но часто это ограничено развитием гиперкинезов (в том числе дистонии). Обычно они возникают на высоте сывороточной концентрации препарата, но у некоторых больных развиваются на фоне любых ее колебаний — как повышения, так и снижения. Гиперкинезы могут ухудшать трудоспособность и качество жизни не меньше, чем ригидность и акинезия. При длительном приеме леводофы часто развиваются акинетические пароксизмы («синдром включения-выключения»), которые характеризуются внезапными перепадами двигательной активности — от акинезии до гиперкинезов.

Недавно было доказано, что акинетические пароксизмы и гиперкинезы могут быть связаны с компенсаторными реакциями на колебания концентрации леводофы в сыворотке и головном мозге. Очевидно, что они довольно сложны и включают изменения на уровне не только дофаминергических нейронов, но и постсинаптических нейронов стриатума, в том числе их глутаматных NMDA-рецепторов (Mouradian and Chase, 1994; Chase,1998). Поддержание постоянного уровня леводофы (посредством в/в инфузии) приводит к заметному уменьшению гиперкинезов и перепадов двигательной активности, причем улучшение сохраняется в течение нескольких дней после перехода на прием внутрь (Mouradian et al., 1990; Chase et al., 1994). С целью поддержания стабильной сывороточной концентрации создан препарат леводофы/карбидофы длительного действия на основе медленно растворяющегося полимерного носителя. В некоторых случаях он вполне эффективен, но его всасывание не вполне предсказуемо. Другой путь устранения акинетических пароксизмов — разделить суточную дозу леводофы/карбидофы на большее число приемов, то есть уменьшить интервал между ними с 4—6 до 2 ч.

Описание к рис. 22.7. Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона. Гибель дофаминергических нейронов сетчатой части черной субстанции приводит к снижению дофаминергических влияний на стриатум, торможению прямого пути и активации непрямого и, как следствие, ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору (подробнее см. в тексте). Тонкие линии соответствуют нормальной активности того или иного пути, жирные — повышенной активности, пунктирные — пониженной активности. Сокращения те же, что на рис. 22.6.

До сих пор нет единого мнения, влияет ли леводофа на течение болезни Паркинсона или только устраняет ее симптомы (Agid et al., 1998). Вызывают опасения два аспекта лечения лево-дофой. Во-первых, существует точка зрения, что причиной гибели нейронов черной субстанции служит образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина, из чего следует, что леводофа может ускорять этот процесс (Olanow, 1990); тем не менее убедительных доказательств в пользу этой точки зрения пока не получено. Во-вторых, хорошо известно, что акинетические пароксизмы и синдром истощения эффекта наблюдаются только у больных, получающих леводофу (хотя и не ясно, можно ли отдалить их развитие, как можно дольше воздерживаясь от лечения; Fahn, 1999). По этим причинам большинство врачей назначают леводофу только тогда, когда нарушения двигательной активности начинают отражаться на трудоспособности.

Кроме тошноты и двигательных нарушений возможны и другие побочные эффекты. Часто отмечаются галлюцинации и спутанность сознания, особенно у пожилых и у больных с когнитивными расстройствами; часто из-за этих побочных эффектов приходится снижать дозу. При психозе, возникшем на фоне приема леводофы, эффективны обычные нейролептики (например, фенотиазииы), но они могут значительно усугубить проявления паркинсонизма, возможно, за счет действия на D2-рецепторы. Недавно стали применять атипичные нейролептики — они устраняют симптомы психоза, но не вызывают и не усугубляют паркинсонизм (гл. 20); из них наиболее эффективны клозапин и кветиапин (Friedman and Factor, 2000).

Выделение дофамина в кровь вследствие декарбоксилирования леводофы в периферических тканях может привести к ортостатической гипотонии из-за стимуляции дофаминовых рецепторов сосудов. Действуя на а- и β-адренорецепторы, дофамин может вызвать аритмии, особенно у больных с нарушениями проводимости. В сочетании с неизбирательными ингибиторами МАО (например, фенелзином, транилципромином) действие леводофы заметно усиливается, что может вызвать угрожающий жизни гипертонический криз и гипертермию. По этой причине неизбирательные ингибиторы МАО всегда следует отменять по крайней мере за 14 сут до назначения леводофы. Важно отметить, что это не касается избирательного ингибитора МАО В селегилина, который часто и довольно успешно сочетают с леводофой (см. ниже). Резкая отмена леводофы или других дофаминергических средств может привести к злокачественному нейролептическому синдрому, который, впрочем, гораздо чаще возникает при приеме нейролептиков в связи с их блокирующим действием на дофаминовые рецепторы (Keyser and Rod-nitzky, 1991).

Стимуляторы дофаминовых рецепторовПравить

Рисунок 22.8. Химическое строение избирательных стимуляторов D₂-рецепторов.

Альтернативой леводофе служат препараты, которые непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы стриатума. Им не требуется ферментативное превращение для того, чтобы оказывать действие, а потому их эффективность не зависит от сохранности нейронов черной субстанции. Следовательно, на поздней стадии болезни Паркинсона стимуляторы дофаминовых рецепторов могут быть эффективнее леводофы. Кроме того, леводофа вызывает активацию всех типов дофаминовых рецепторов в головном мозге, а эти препараты могут относительно избирательно активировать определенные типы рецепторов. Большинство современных стимуляторов дофаминовых рецепторов действуют гораздо дольше, чем леводофа, и часто помогают устранить дозозависимые перепады двигательной активности. Наконец, если верна гипотеза о том, что к гибели нейронов приводят свободные радикалы, образующиеся в ходе метаболизма дофамина, то стимуляторы дофаминовых рецепторов должны положительно влиять на течение заболевания, подавляя высвобождение дофамина и снижая потребность в приеме леводофы (Goetz, 1990).

Сегодня при болезни Паркинсона применяют четыре стимулятора дофаминовых рецепторов. Два из них известны давно — это производные алкалоидов спорыньи бромокриптин и перголид, обладающие сходными лечебными и побочными эффектами. Кроме того, появились и два новых, более избирательных препарата — ропинирол и прамипексол. Бромокриптин — мощный стимулятор D2-подобных рецепторов и частичный агонист D1пoдобных рецепторов, а перголид стимулирует и те, и другие. Ропинирол и прамипексол (рис. 22.8) избирательно стимулируют D1-подобные рецепторы (точнее, D2- и D3-рецепторы) и почти не влияют на D1подобные рецепторы. Все четыре препарата хорошо всасываются при приеме внутрь и имеют сходные лечебные эффекты. Они, как и леводофа, способны уменьшать клинические проявления болезни Паркинсона. Как правило, эти препараты действуют дольше леводофы, а потому особенно эффективны в случае развития акинетических пароксизмов. Однако, как и леводофа, они могут вызывать галлюцинации, спутанность сознания и усугублять ортостатическую гипотонию.

Современные избирательные препараты и старые производные алкалоидов спорыньи различаются по переносимости и скорости наращивания дозы. Так, после начала приема бромокриптина или перголида возможна выраженная артериальная гипотония, поэтому начинать нужно с низких доз. Кроме того, производные алкалоидов спорыньи поначалу могут вызывать тошноту и утомляемость. Эти симптомы обычно преходящи, но из-за них приходится медленно наращивать дозу на протяжении недель или месяцев. Напротив, начальную дозу ропинирола или прамипексола можно увеличить до терапевтической в течение недели и меньше. Обычно они реже, чем производные алкалоидов спорыньи, оказывают побочные эффекты на ЖКТ, хотя могут вызвать тошноту и утомляемость. Благодаря всем этим преимуществам ропинирол и прамипексол уже нашли широкое применение в США, однако пока имеется слишком мало данных об их эффективности при долговременной терапии. Недавно появились сообщения об одном их любопытном побочном эффекте — в течение дня у больных внезапно возникают приступы засыпания (Frucht et al., 1999). Похоже, что этот побочный эффект встречается редко, но больных нужно предупреждать о его риске и отменять препарат в случае его развития.

С появлением прамипексола и ропинирола представления о роли стимуляторов дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона резко изменились. Благодаря избирательности действия эти препараты хорошо переносятся, и их все чаще используют для начального лечения, а не как дополнение к леводофе. Причины этого в следующем: 1) уверенность многих авторов в том, что из-за большей длительности действия стимуляторы дофаминовых рецепторов реже, чем леводофа, вызывают гиперкинезы и акинетические пароксизмы, 2) опасения по поводу того, что леводофа может усиливать свободнорадикальное окисление и тем самым ускорять гибель дофаминергических нейронов. Важно отметить, что пока эти предположения основаны лишь на работах с животными. Недавно были проведены два крупных контролируемых сравнительных клинических исследования леводофы, с одной стороны, и прамипексола и ропинирола, с другой, как средств начального лечения болезни Паркинсона. Оказалось, что перепады двигательной активности меньше при приеме стимуляторов дофаминовых рецепторов, и если полученные данные подтвердятся в дополнительных исследованиях, то они могут занять ведущее место в лечении болезни Паркинсона (Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al., 2000).

Ингибиторы КОМТПравить

Рисунок 22.9. Ингибиторы КОМТ.

Недавно был создан еще один класс антипаркинсонических средств — ингибиторы КОМТ. Этот фермент вместе с МАО участвует в метаболизме леводофы и дофамина. КОМТ переносит метильную группу от активного метионина (S-аденозилметионина), в результате чего образуются фармакологически неактивные вещества — З-О-метилдофа (из леводофы) и 3-метокситирамин (из дофамина) (рис. 22.9). После приема внутрь почти 99% дозы леводофы метаболизируется и не попадает в головной мозг. В основном леводофа превращается под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в дофамин, вызывающий, как уже говорилось, тошноту и артериальную гипотонию. При добавлении ингибитора декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия (карбидофы) образование дофамина снижается, но вместе с тем возрастает доля леводофы, которая подвергается действию КОМТ. Главный механизм действия ингибиторов КОМТ — подавление превращения леводофы в З-О-метилдофа на периферии; в результате в ЦНС попадает больше леводофы и возрастает ее Т1/2 (Goetz, 1998).

Описание к рис. 22.9. Ингибиторы КОМТ. Главная точка приложения этих препаратов — КОМТ крови. Они подавляют метилирование леводофы и увеличивают долю препарата, достигающую головного мозга. 3-МТ — 3-метокситирамин, З-О-МД — З-О-ме-тилдофа, ДА — дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.

В настоящее время в США разрешены два ингибитора КОМТ — толкапон и энтакапон. В двойных слепых исследованиях показано, что оба препарата помогают устранить акинетические пароксизмы у больных, получающих леводофу/карбидофу (Parkinson Study Group, 1997; Kurth et al., 1997). Механизм их действия и эффективность примерно одинаковы, но они отличаются по фармакокинетике и побочным эффектам. Толкапон действует несколько дольше (его можно назначать 2—3 раза в сутки) и, похоже, ингибирует КОМТ как на центральном, так и на периферическом уровне. Длительность действия энтакапона невелика (около 2 ч), поэтому обычно его принимают одновременно с каждой таблеткой леводофы/карбидофы; он ингибирует КОМТ главным образом на периферическом уровне. Ингибиторы КОМТ часто вызывают те же побочные эффекты, что и леводофа/карбидофа: тошноту, ортостатическую гипотонию, яркие сновидения, спутанность сознания, галлюцинации. Важный побочный эффект толкапона — гепатоток-сичность. В клинических испытаниях при его приеме почти у 2% больных повышалась активность аминотранс-фераз, а после его поступления в продажу уже описано три смертельных случая острого некроза печени. Сегодня толкапон рекомендуют назначать только в случае неэффективности всех других препаратов и контролировать при этом показатели функции печени. Энтакапон не оказывает гепатотоксического действия, поэтому при его приеме такой контроль не требуется.

СелегилинПравить

Два изофермента МАО — МАО А и МАО В — разрушают моноамины, образующиеся в кишечнике, но в метаболизме дофамина в стриатуме основную роль играет МАО В, содержание которой в этом отделе гораздо выше, чем МАО А. В низких и средних дозах (до 10 мг/сут) селегилин избирательно и необратимо ингибирует МАО В (Olanow, 1993). В отличие от неизбирательных ингибиторов МАО (фенелзина, транилципромина, изокарбоксазида), селегилин не подавляет периферический метаболизм катехоламинов, поэтому его можно безопасно сочетать с леводофой. Кроме того, в отличие от неизбирательных ингибиторов МАО, селегилин не вызывает опасного для жизни усиления адренергических влияний при одновременном приеме с веществами, усиливающими высвобождение норадреналина из симпатических окончаний (например, тирамином, который содержится в некоторых сырах и вине). В высоких дозах (более 10 мг/сут) селегилин может ингибировать МАО А, что весьма нежелательно.

Селегилин применяют при болезни Паркинсона уже на протяжении нескольких лет, хотя его эффект весьма незначителен. Предполагают, что он тормозит метаболизм дофамина в стриатуме, и в связи с возникшим в последнее время интересом к роли свободнорадикального окисления в патогенезе болезни Паркинсона появилась гипотеза о том, что селегилин может обладать нейропротекторным действием. Ее подтверждают данные экспериментов, в которых селегилин препятствовал развитию паркинсонизма у животных после введения 1-метил-4-фе-нил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), подавляя его превращение в токсический метаболит (1-метил-2-фенилпиридин) под действием МАО В. Нейропротекторное действие селегилина при болезни Паркинсона оценивали в кооперированных рандомизированных исследованиях; оказалось, что он действительно уменьшает симптомы болезни, однако при длительном наблюдении не удалось доказать, что он замедляет гибель дофаминергических нейронов (Parkinson Study Group, 1993).

Селегилин обычно хорошо переносится при легкой или умеренной степени болезни Паркинсона. При более тяжелой степени заболевания или сопутствующих когнитивных нарушениях он может усиливать побочные эффекты леводофы, связанные с влиянием на двигательную активность и на когнитивные функции. Метаболиты селегилина — амфетамин и метамфета-мин — могут вызывать тревожность, бессонницу и другие побочные эффекты. Есть сообщения о том, что селегилин, как и неизбирательные ингибиторы МАО, в сочетании с петидином может приводить к развитию ступора, ригидности, возбуждения, гипертермии; механизм этого взаимодействия не известен. Сообщают также о побочных эффектах, возникающих при сочетании селегилина с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами обратного захвата серотонина. М-холиноблокаторы. Эти препараты широко применяли при болезни Паркинсона еще до появления леводофы, но точный механизм их действия до конца не ясен. Вероятно, точкой приложения являются нейроны стриатума, иннервируемые холинергическими вставочными нейронами. Клонирование нескольких подтипов М-холинорецепторов (гл. 7 и 12) показало, что они, как и дофаминовые рецепторы, состоят из семи трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Выделены пять подтипов М-холинорецепторов, и по крайней мере четыре из них (а может, и все пять) представлены в стриатуме, причем их локализация различна (Hersch et al., 1994). Сегодня при болезни Паркинсона используют тригексифенидил (2—4 мг 3 раза в сутки), бензатропин (1 —4 мг 2 раза в сутки), дифенгидрамин (25—50 мг 3—4 раза в сутки). Все они обладают умеренным антипаркинсоническим действием, а потому их назначают на ранней стадии болезни или как дополнение к леводофе. С М-холиноблокирующими свойствами связаны и их побочные эффекты, самые неприятные из которых — сонливость и спутанность сознания — часто наблюдаются у пожилых. Кроме того, они могут вызвать запор, задержку мочи, нечеткость зрения из-за паралича аккомодации; особая осторожность требуется у больных с закрытоугольной глаукомой.

АмантадинПравить

Этот противовирусный препарат, применяемый для лечения и профилактики гриппа А (гл. 50), обладает и антипаркинсоническим действием. Механизм не известен. Полагают, что амантадин может влиять на выделение или обратный захват дофамина; возможно, определенную роль играют и его М-холиноблокирующие свойства. Амантадин и сходный с ним мемантин действуют на глутаматные NMDA-рецепторы, что также может вносить вклад в их действие (Stoof et al., 1992). При болезни Паркинсона амантадин оказывает лишь умеренный эффект. Его можно использовать в качестве начального лечения при легкой степени заболевания либо как дополнение клеводофе для уменьшения дозозависимых перепадов двигательной активности. Обычно амантадин назначают по 100 мг 2 раза в сутки. В целом он хорошо переносится, хотя иногда возникают дурнота, сонливость, проявления М-холиноблокирующего действия, нарушения сна, тошнота и рвота. Обычно эти побочные эффекты слабо выражены и обратимы.

Читайте такжеПравить

• Заболевания ЦНС (центральной нервной системы)
• Лечение болезни Паркинсона
• Лечение болезни Альцгеймера
• Болезнь Гентингтона
• Боковой амиотрофический склероз (лечение)