Открыть главное меню

SportWiki энциклопедия β

Эстрогеновые рецепторы — различия между версиями

(Эстрогеновые рецепторы)
 
(не показана 1 промежуточная версия 1 участника)
Строка 1: Строка 1:
 
== Эстрогеновые рецепторы ==
 
== Эстрогеновые рецепторы ==
  
Действие эстрогенов опосредовано внутриклеточными рецепторами (гл. 2). Существуют два типа эстрогеновых рецепторов, а и β, кодируемые разными генами — ESR1 и ESR2. Первыми были открыты а-рецепторы. Больше всего их содержится в женских половых органах, особенно в матке, во влагалище и в яичниках, а также в молочных железах, гипоталамусе, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Эстрогеновые β-рецепторы распределены в тканях несколько по-другому: больше всего их в предстательной железе и яичниках, меньше — в легких, головном мозге и сосудах. Эстрогеновые а- и β-рецепторы гомологичны на 44%, они содержат домены, характерные для внутриклеточных рецепторов (рис. 58.4[[Image:Gm58_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.4. Строение и гомология эстрогеновых а- и β-рецепторов.]]). Выделяют следующие домены: N-концевой домен А/В содержит участок AF-1, способный активировать транскрипцию независимо от связывания гормона; ДНК-связывающий домен С, сходный у обоих типов рецепторов, включает четыре остатка цистеина, образующих два цинковых пальца; домен D, часто называемый шарнирным, содержит участок, необходимый для попадания рецептора® ядро; рецепторный домен Е/F выполняет много функций, включая связывание гормона, димеризацию и гормонально-зависимую активацию транскрипции (последнюю обеспечивает участок AF-2). Эти два типа рецепторов существенно отличаются по структуре рецепторных доменов А/В, а также участков AF-1 и AF-2 (рис. 58.4). Очевидно, эти рецепторы выполняют разные функции и могут по-разному взаимодействовать с эстрогенами. Например, оба рецептора имеют одинаковое сродство к эстрадиолу (К около 0,3 нмоль/л), но у фитоэстрогена генистеина (табл. 58.1) сродство к эстрогеновым β-рецепторам примерно в 5 раз выше, чем к а-рецепторам (Kuiper et al., I 1997). Впрочем, ввиду большого сходства ДНК-связываюших доменов оба типа рецепторов должны распознавать сходные последовательности ДНК и в целом влиять на одни и те же гены-мишени.
+
Действие [[Эстрогены|эстрогенов]] опосредовано внутриклеточными рецепторами. Существуют два типа эстрогеновых рецепторов, а и β, кодируемые разными генами — ESR1 и ESR2. Первыми были открыты а-рецепторы. Больше всего их содержится в женских половых органах, особенно в матке, во влагалище и в яичниках, а также в молочных железах, гипоталамусе, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Эстрогеновые β-рецепторы распределены в тканях несколько по-другому: больше всего их в предстательной железе и яичниках, меньше — в легких, головном мозге и сосудах. Эстрогеновые а- и β-рецепторы гомологичны на 44%, они содержат домены, характерные для внутриклеточных рецепторов (рис. 58.4[[Image:Gm58_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.4. Строение и гомология эстрогеновых а- и β-рецепторов.]]). Выделяют следующие домены: N-концевой домен А/В содержит участок AF-1, способный активировать транскрипцию независимо от связывания гормона; ДНК-связывающий домен С, сходный у обоих типов рецепторов, включает четыре остатка цистеина, образующих два цинковых пальца; домен D, часто называемый шарнирным, содержит участок, необходимый для попадания рецептора® ядро; рецепторный домен Е/F выполняет много функций, включая связывание гормона, димеризацию и гормонально-зависимую активацию транскрипции (последнюю обеспечивает участок AF-2). Эти два типа рецепторов существенно отличаются по структуре рецепторных доменов А/В, а также участков AF-1 и AF-2 (рис. 58.4). Очевидно, эти рецепторы выполняют разные функции и могут по-разному взаимодействовать с эстрогенами. Например, оба рецептора имеют одинаковое сродство к эстрадиолу (К около 0,3 нмоль/л), но у фитоэстрогена генистеина сродство к эстрогеновым β-рецепторам примерно в 5 раз выше, чем к а-рецепторам (Kuiper et al., I 1997). Впрочем, ввиду большого сходства ДНК-связываюших доменов оба типа рецепторов должны распознавать сходные последовательности ДНК и в целом влиять на одни и те же гены-мишени.
  
 
Самки мышей, лишенные эстрогеновых а-рецепторов (гомозиготы по мутации гена ESRI), бесплодны, у них наблюдаются атрофия матки и гиперемированные яичники без желтых тел (Lubahn et al., 1993); эстрадиол не вызывает у них пролиферации эндометрия. У самцов, лишенных эстрогеновых а-рецепторов, наблюдаются бесплодие (из-за аномалий яичек и семенных канальцев, сопровождающихся азооспермией), снижение плотности костной ткани и сердечно-сосудистые нарушения. Самки, лишенные эстрогеновых β-рецепторов, бесплодны из-за остановки развития фолликулов, но аналогичные самцы фертильны (Korach, 2000).
 
Самки мышей, лишенные эстрогеновых а-рецепторов (гомозиготы по мутации гена ESRI), бесплодны, у них наблюдаются атрофия матки и гиперемированные яичники без желтых тел (Lubahn et al., 1993); эстрадиол не вызывает у них пролиферации эндометрия. У самцов, лишенных эстрогеновых а-рецепторов, наблюдаются бесплодие (из-за аномалий яичек и семенных канальцев, сопровождающихся азооспермией), снижение плотности костной ткани и сердечно-сосудистые нарушения. Самки, лишенные эстрогеновых β-рецепторов, бесплодны из-за остановки развития фолликулов, но аналогичные самцы фертильны (Korach, 2000).
Строка 14: Строка 14:
  
 
Некоторые работы указывают на наличие мембранных эстрогеновых рецепторов, однако не ясно, кодируются ли они теми же генами, что и внутриклеточные (Razandi et al., 1999). Подобные мембранные рецепторы могут обеспечивать быструю передачу сигнала за счет подъема концентрации цАМФ (Aronica et al., 1993) или активации каскада митоген-активируемых протеинкиназ, фосфорилирование которых в отдельных типах клеток наблюдается уже через 5—10 мин после добавления эстрадиола (Endoh et al., 1997). Влияние эстрадиола на митоген-активируемые протеинкиназы указывает на дополнительный уровень взаимодействия между эстрогенами и факторами роста, включая эпидермальный фактор роста и ИФР-1. Кроме того, мембранные эстрогеновые рецепторы могут опосредовать быстрый выброс окиси азота при действии эстрадиола на эндотелий.
 
Некоторые работы указывают на наличие мембранных эстрогеновых рецепторов, однако не ясно, кодируются ли они теми же генами, что и внутриклеточные (Razandi et al., 1999). Подобные мембранные рецепторы могут обеспечивать быструю передачу сигнала за счет подъема концентрации цАМФ (Aronica et al., 1993) или активации каскада митоген-активируемых протеинкиназ, фосфорилирование которых в отдельных типах клеток наблюдается уже через 5—10 мин после добавления эстрадиола (Endoh et al., 1997). Влияние эстрадиола на митоген-активируемые протеинкиназы указывает на дополнительный уровень взаимодействия между эстрогенами и факторами роста, включая эпидермальный фактор роста и ИФР-1. Кроме того, мембранные эстрогеновые рецепторы могут опосредовать быстрый выброс окиси азота при действии эстрадиола на эндотелий.
 +
 +
== Читайте также ==
 +
 +
*[[Эстрогены - строение, синтез, действие]]
 +
*[[Эстрогены - побочные эффекты]]
 +
*[[Эстрогенные препараты - применение]]
 +
 +
[[Категория:Здоровье]]

Текущая версия на 11:39, 8 апреля 2018

Эстрогеновые рецепторыПравить

Действие эстрогенов опосредовано внутриклеточными рецепторами. Существуют два типа эстрогеновых рецепторов, а и β, кодируемые разными генами — ESR1 и ESR2. Первыми были открыты а-рецепторы. Больше всего их содержится в женских половых органах, особенно в матке, во влагалище и в яичниках, а также в молочных железах, гипоталамусе, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Эстрогеновые β-рецепторы распределены в тканях несколько по-другому: больше всего их в предстательной железе и яичниках, меньше — в легких, головном мозге и сосудах. Эстрогеновые а- и β-рецепторы гомологичны на 44%, они содержат домены, характерные для внутриклеточных рецепторов (рис. 58.4

 
Рисунок 58.4. Строение и гомология эстрогеновых а- и β-рецепторов.

). Выделяют следующие домены: N-концевой домен А/В содержит участок AF-1, способный активировать транскрипцию независимо от связывания гормона; ДНК-связывающий домен С, сходный у обоих типов рецепторов, включает четыре остатка цистеина, образующих два цинковых пальца; домен D, часто называемый шарнирным, содержит участок, необходимый для попадания рецептора® ядро; рецепторный домен Е/F выполняет много функций, включая связывание гормона, димеризацию и гормонально-зависимую активацию транскрипции (последнюю обеспечивает участок AF-2). Эти два типа рецепторов существенно отличаются по структуре рецепторных доменов А/В, а также участков AF-1 и AF-2 (рис. 58.4). Очевидно, эти рецепторы выполняют разные функции и могут по-разному взаимодействовать с эстрогенами. Например, оба рецептора имеют одинаковое сродство к эстрадиолу (К около 0,3 нмоль/л), но у фитоэстрогена генистеина сродство к эстрогеновым β-рецепторам примерно в 5 раз выше, чем к а-рецепторам (Kuiper et al., I 1997). Впрочем, ввиду большого сходства ДНК-связываюших доменов оба типа рецепторов должны распознавать сходные последовательности ДНК и в целом влиять на одни и те же гены-мишени.

Самки мышей, лишенные эстрогеновых а-рецепторов (гомозиготы по мутации гена ESRI), бесплодны, у них наблюдаются атрофия матки и гиперемированные яичники без желтых тел (Lubahn et al., 1993); эстрадиол не вызывает у них пролиферации эндометрия. У самцов, лишенных эстрогеновых а-рецепторов, наблюдаются бесплодие (из-за аномалий яичек и семенных канальцев, сопровождающихся азооспермией), снижение плотности костной ткани и сердечно-сосудистые нарушения. Самки, лишенные эстрогеновых β-рецепторов, бесплодны из-за остановки развития фолликулов, но аналогичные самцы фертильны (Korach, 2000).

Описано несколько вариантов эстрогеновых а- и β-рецепторов (прежде всего в клетках рака молочной железы), синтезирующихся с помощью разных промоторов или альтернативного сплайсинга (Murphy et al., 1997). Некоторые из таких рецепторов активны и в отсутствие эстрогенов (Fuqua et al., 1991); физиологическое значение этих рецепторов не ясно. В гипофизе крысы найдены укороченные эстрогеновые а-рецепторы, препятствующие активирующему действию нормальных рецепторов обоих типов (Resnick et al., 2000); физиологическая роль таких рецепторов и их распространенность у других видов не известны. Ряд вариантов эстрогеновых рецепторов обусловлен полиморфизмом генов, кодирующих рецепторы, но попытки выявить связь определенных вариантов с различиями в плотности костной ткани (Kobayashi et al., 1996; Vandevyver et al., 1999), с риском рака молочной железы (Roodi et al., 1995) и тела матки (Weiderpass et al., 2000) дали неоднозначные результаты. Зависимость строения и функции эстрогеновых рецепторов от полиморфизма кодирующих их генов требует дальнейшего изучения. Механизм действия. После связывания с лигандом оба типа эстрогеновых рецепторов действуют как факторы транскрипции, усиливая или подавляя экспрессию генов-мишеней. Эстрогены проходят через клеточную мембрану путем простой диффузии и в ядре связываются с рецепторами. Конформация последних меняется, и происходит димеризация рецепторов. Это повышает сродство рецепторов к ДН К и скорость связывания с ней (Cheskiset al., 1997). Рецепторы взаимодействуют с эстроген-чувствительными регуляторными элементами генов-мишеней, содержащими последовательность оснований: гуанин—гуанин—тимин—цитозин—аденин— Х—Х—Х—тимин—гуанин—аденин—цитозин—цитозин (ГГТЦАХХХТГАЦЦ), где вместо X может быть любое основание.

Комплекс рецептора с ДНК вызывает присоединение к области промотора одного или нескольких коактиваторов (рис. 58.5, Б)

 
Рисунок 58.5. А. Б. В.

, среди которых наиболее изучены белки NCOA1 и CREB1 (Collingwood et al., 1999). Коактиваторы ацетилируют гистоны либо напрямую, либо активируя соответствующие ферменты. Это меняет структуру хроматина в области промотора гена-мишени, облегчая сборку инициаторного комплекса и запуская транскрипцию. Присоединение блокатора также вызывает димеризацию рецепторов и связывание с ДНК, но комплексы рецепторов со стимуляторам и и с блокаторами имеют разную конформацию (Wijayaratne et al., 1999). Последние способствуют связыванию корепрессоров, таких, как NCOR1 и NCOR2, а затем гистондеацетилаз, например гистондеацетилазы типа 1 (рис. 58.5, В). Деацетилирование гистонов затрудняет образование инициаторного комплекса и подавляет транскрипцию. Различия в структуре участков AF-1 и AF-2 у эстрогеновых а- и β-рецепторов говорят о взаимодействии с разными коактиваторами и корепрессорами и неодинаковом сродстве к ним. Помимо гомодимеров образуются также гетеродимеры из двух типов рецепторов (Cowley et al., 1997) — таким образом, к области промотора гена-мишени могут присоединяться разнообразные комплексы рецепторов с коактиваторами или корепрессорами. Если клетка содержит оба типа рецепторов, они, по-видимому, оказывают противоположное действие (Hall and McDonnell, 1999).

Кроме коактиваторов и корепрессоров эстрогеновые рецепторы могут взаимодействовать и с другими факторами транскрипции, включая SP1 (Saville et al., 2000) и АР-1 (Paech et al.,1997). В таких случаях специфичность влияния комплекса рецептора с лигандом на гены-мишени определяется не эстроген-чувствительными регуляторными элементами, а связыванием SP1 и АР-1 с определенными последовательностями ДНК. Соответственно, эстрогены могут регулировать экспрессию генов, не имеющих данных элементов. При этом действие стимуляторов и блокаторов зависит также от типа рецептора и промотора. Например, в комплексе с эстрогеновыми а-рецепторами и факторами транскрипции семейства АР-1 эстрадиол повышает экспрессию генов, регулируемых этими факторами, а в комплексе с эстрогеновыми β-рецепторами — снижает ее. И наоборот, антиэстрогены активируют транскрипцию через комплексы АР-1 с эстрогеновыми β-рецепторами, но не с эстрогеновыми а-рецепторами.

Системы внутриклеточной передачи сигнала могут влиять на эстрогеновые рецепторы независимо от гормонов. Так, фосфорилирование серина в положении 118 под действием каскада митоген-активируемых протеинкиназ активирует эстрогеновые а-рецепторы, что указывает на связь мембранных рецепторов (рецепторов эпидермального фактора роста или ИФР-1), запускающих этот каскад, с внутриклеточными рецепторами (Katoetal., 1995).

Некоторые работы указывают на наличие мембранных эстрогеновых рецепторов, однако не ясно, кодируются ли они теми же генами, что и внутриклеточные (Razandi et al., 1999). Подобные мембранные рецепторы могут обеспечивать быструю передачу сигнала за счет подъема концентрации цАМФ (Aronica et al., 1993) или активации каскада митоген-активируемых протеинкиназ, фосфорилирование которых в отдельных типах клеток наблюдается уже через 5—10 мин после добавления эстрадиола (Endoh et al., 1997). Влияние эстрадиола на митоген-активируемые протеинкиназы указывает на дополнительный уровень взаимодействия между эстрогенами и факторами роста, включая эпидермальный фактор роста и ИФР-1. Кроме того, мембранные эстрогеновые рецепторы могут опосредовать быстрый выброс окиси азота при действии эстрадиола на эндотелий.

Читайте такжеПравить

SportWiki энциклопедия

Партнёр магазин спортивного питания Спортфуд, где представлена сертифицированная продукция