'''ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА'''. Бетанехол, метопрокламид и налоксон стимулируют моторику кишечника, однако их применение при лечении тяжелого хронического запора описано недостаточно.
== Диарея ==
Причины диареи многообразны и включают:
*наличие хронического заболевания (например, утрата нормальной функции слизистой оболочки при воспалительном заболевании кишечника, реакции со стороны кишечника, синдром аномальной моторики при раздражении толстой кишки, мальабсорбция, эндокринные нарушения, например тиреотоксикоз);
*наличие инфекционных агентов;
*применение лекарств;
*психологические факторы.
Острая секреторная диарея обычно возникает в результате инфекции.
Острая инфекционная диарея широко распространена и обыкновенно длится несколько дней. Общей причиной является острый вирусный гастроэнтерит, и у детей в качестве возбудителя обычно идентифицируют ротавирус. Во многих случаях, особенно у взрослых, вирусный агент идентифицировать не удается, однако из числа бактериальных патогенов часто выделяют Campylobacter.
Во всем мире от острой диареи (главным образом инфекционного происхождения) ежегодно погибают до 5 млн людей, и основной причиной является дегидратация. Примерно 85% погибших составляют дети в возрасте до 2 лет, и многих из них можно было бы спасти простыми средствами. В Великобритании около 12 детей в возрасте до 1 года погибают ежегодно от инфекционной диареи, тогда как 20% всех консультативных медицинских учреждений в Великобритании предназначены для детей в возрасте до 2 лет с острой диареей.
Интенсивность лечения острой диареи зависит от дифференциального диагноза и возраста пациента. Маленькие дети особенно склонны к дегидратации, т.к. ежедневное 15% обновление массы их тела составляет вода. Для выбора лечения важно также установить, инвазируют ли энтеропатогенные бактерии кишечник (табл. 16.6):
*при диарее, вызванной инвазивными бактериями, стул обычно кровянистый и необильный;
*адгезивные, но не инвазивные энтеротоксигенные бактерии продуцируют токсины, способные повышать уровень цАМФ или цГМФ, приводя к массивной секреции СГ, а затем воды и Na+.
Молекулярные механизмы действия холерного токсина связаны с АДФ-рибозилированием а-субъединицы ГТФ. После этой ковалентной модификации ГТФазная активность этой субъединицы утрачивается, приводя к длительному воздействию аденилилциклазы посредством ГТФ. Каждый час пациент может терять более 1 л жидкости, однако при эффективной регидратации наблюдается тенденция к прекращению инфекции.
Следует иметь в виду, что диарея вместе с рвотой (см. далее) представляет собой часть защитного механизма, направленного на освобождение организма от инвазирующих микроорганизмов.
Приблизительно у 20% лиц, прибывающих за границу, происходят эпизоды острой диареи. Установлено, что в основном инфекции вызывают неинвазивные Е. coli (40%), Shigella (10%), Campylobacter jejuni (3%), простейшие (5%) и вирусы (10%), в 22% случаев патогены не были изолированы. Такой профиль микроорганизмов совершенно отличен от состава патогенов, вызывающих инфекцию дома.
Ротавирус представляет собой наиболее важный патоген, индуцирующий дегидратирующую диарею у детей как в развитых, так и в развивающихся странах. В США ежегодно регистрируют 3,5 млн случаев диареи, вызываемой этим вирусом у детей, и около 125 связанных с данным заболеванием летальных исходов. Во всем мире насчитывают 800 000 случаев гибели от ротавирусного гастроэнтерита. Проходят успешные испытания вакцины против некоторых штаммов вируса.
Главное в лечении острой диареи — это устранение дегидратации, а не борьба с жидким стулом.
=== Оральная регидратирующая терапия ===
Оральная регидратирующая терапия — основное лечение острой диареи, и ее незамедлительное проведение спасает многие жизни. Во многих случаях, особенно если заболевание имеет вирусную природу, оральная регидратация — это единственное, что необходимо, однако при сильном нарушении баланса электролитов нужна внутривенная терапия. Оральная регидратирующая терапия не сразу снижает интенсивность диареи, однако абсорбция вводимых электролитов приводит к устранению дисбаланса электролитов и ацидоза, восстанавливает баланс жидкости, в то время как защитные системы организма элиминируют патогены. Успех лечения зависит от питания и физического статуса пациента. Существует несколько препаратов для перорального применения (в форме порошков).
'''РЕКОМЕНДУЕМОЕ ВОЗ СРЕДСТВО ДЛЯ ОРАЛЬНОЙ РЕГИДРАТИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ'''. Для оральной регидратирующей терапии ВОЗ рекомендует средство:
*NaCl 3,5 г/л (Na+ 90 ммоль/л);
*КС1 1,5 г/л (К+ 20 ммоль/л);
*цитрат Na 2,9 г/л (цитрат 30 ммоль/л);
*хлорид (80 ммоль/л);
*глюкоза 20 г/л (111 ммоль/л).
'''ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ'''. Другие препараты содержат значительно меньше Na+, чем средство, предлагаемое ВОЗ, которое иногда вызывает гипернатриемию, и в развитых странах, возможно, следует применять составы, содержащие меньше Na+ (примерно 50 ммоль/л). Ясно, что для приготовления регидратирующих растворов необходимо использовать источники неинфицированной воды. Следует добавлять нужное количество воды, чтобы избежать усиления дегидратации, если раствор слишком концентрирован. И действительно, в препарате ВОЗ раствор слабо гипертоничен. Некоторые препараты вместо цитрата содержат НС03~, однако при жаре такой раствор портится быстрее. Были проведены испытания препаратов, в которых гипотонический раствор содержал полимер глюкозы; при его применении потеря объема жидкости снижалась на ~ 30% по сравнению с контролем (отсутствие лечения). Использование глюкозы необходимо, т.к. она повышает абсорбцию Na+ посредством котранспортера Ка+/глюкоза и увеличивает абсорбцию воды. Вместо глюкозы были использованы также аминокислоты и даже вареные хлебные злаки; результаты сходны с полученными при использовании рецепта ВОЗ.
Таблица 16.6 Свойства энтеропатогенных микроорганизмов, вызывающих диарею
=== Лекарственные средства для лечения диареи ===
Антидиарейным действием обладают многие лекарства, изменяющие моторику кишечника и увеличивающие время для абсорбции жидкости, хотя лишь немногие из них применяют для лечения острой инфекционной диареи. Эти лекарства ускоряют абсорбцию, не только замедляя прохождение содержимого кишечника, но и непосредственно воздействуя на этот процесс.
'''ОПИАТОПОДОБНЫЕ АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА'''. Опиатоподобные антидиарейные средства включают:
*дифеноксилат и лоперамид — вещества, родственные меперидину;
*кодеин — агент, близкий морфину.
Эти вещества действуют на опиатные μ-рецепторы сплетения Ауэрбаха и, возможно, на рецепторы 5-НТ. Предполагают, что они модулируют высвобождение ацетилхолина, уменьшая перистальтическую активность, однако усиливают сегментарную активность и тонус, а также увеличивают время прохождения. Действуя на опиатные рецепторы, они способны усиливать абсорбцию. Хотя эти лекарства используют многие годы, трудно сделать обобщающий вывод о результатах их применения, поскольку оно в значительной степени основано на индивидуальном предпочтении и противоречивых рекомендациях.
Пациенты с вирусным гастроэнтеритом или «диареей туристов» в целом не нуждаются в антидиарейном лечении, однако опиаты могут снизить продолжительность диареи примерно на 12 час. Некоторые сообщения содержат указания на то, что эти лекарства не следует применять при инфекциях, вызванных энтероинвазивными бактериями, например Shigella (см. табл. 16.6), поскольку препараты замедляют клиренс микроорганизмов, удлиняя диарею и сопутствующую лихорадку, но другие авторы указывают, что это не имеет значимого клинического эффекта.
Ко-фенотроп представляет собой комбинацию дифеноксилата и атропина. Он может вызвать типичные антимускариновые побочные эффекты (затуманенность зрения, сухость во рту), и данные о преимуществе этой комбинации немногочисленны. Период полувыведения дифеноксилата составляет 2-3 час, он метаболизируется ферментами печени и с трудом проникает через гематоэнцефалический барьер.
'''Антидиарейные опиаты'''
*Кодеин и дифеноксилат, но не лоперамид проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывают эйфорию и угнетение дыхания, особенно у детей
*Эти лекарства могут замедлять клиренс энтероинвазивных бактерий, например Shigella, однако некоторые исследователи полагают, что это не имеет значимого клинического эффекта
*Постоянное применение опиатов может вызвать паралитический илеус и мегаколон
Лоперамид оказывает относительно избирательное действие на кишечник; его Т1/2 = 10-12 час в результате энтерогепатического рециркулирования, что удлиняет пребывание лекарства в кишечнике. Дифеноксилат и лоперамид могут вызвать запор, колики и сонливость, а также вздутие и паралитическую непроходимость кишечника (см. главу 8).
'''МОДИФИКАТОРЫ СТУЛА'''. Модификаторы стула, например адсорбирующую глину, каолин, назначают в сочетании с морфином. Каолин увеличивает объем содержимого кишечника, улучшая консистенцию стула. Другие увеличивающие объем агенты, например пшеничные отруби, повышают вязкость стула. При использовании такого рода агентов важно поддерживать баланс жидкости и электролитов. Каолин способен также абсорбировать токсины, хотя этот эффект относится к случайным.
'''АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ'''. Антибиотикотерапию диареи следует назначать с осторожностью. В развитых странах она редко требуется для лечения обычной приобретенной инфекционной диареи, поскольку это заболевание имеет вирусную природу. При тяжелой холере и инфекции, вызванной Salmonella typhimurium, можно применить тетрациклин, хотя серьезные вспышки инфекций могут быть вызваны резистентными патогенами, как это случилось в 1994 г. в Танзании при вспышке холеры в лагере беженцев из Руанды. Если возбудителем является Shigella, можно использовать ампициллин, хотя опять же существуют значительные индивидуальные вариации с высоким уровнем резистентности у некоторых штаммов, и становится необходимым применение других антибиотиков. Campylobacter jejuni чувствителен к эритромицину или ципрофлоксацину. Рифаксимин является ингибитором белка рибосомной субъединицы 50S и ДНК-направленной РНК-полимеразы, который иногда используют для лечения инфекций ЖКТ. Эртапенем натрий, ингибитор синтеза клеточной стенки бактерий, также эффективен при лечении инфекций ЖКТ.
'''Лекарства для лечения диареи и запора'''
*Первостепенное значение в терапии диареи принадлежит регидратации
*Опиаты уменьшают перистальтику и повышают общий тонус кишечника
*Необходимость применения антибиотиков возникает лишь в случае специфической инфекционной диареи, например при холере
*Механизмы действия слабительных включают осмотический эффект, увеличение объема содержимого кишечника, раздражение, стимуляцию нервной системы кишечника и разжижение фекалий
*Слабительные, увеличивающие объем, действуют через несколько суток, а раздражающие слабительные — через несколько часов
<table border="1">
<tr><td colspan="2">
<p>Таблица 16.7 Лекарственные средства, способные вызвать диарею или запор</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Запор</p></td><td>
<p>Диарея</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Соли Аl<sup>3+</sup></p></td><td>
<p>Соли Мg<sup>2+</sup></p></td></tr>
<tr><td>
<p>Антихолинергические средства</p></td><td>
<p>Эритромицин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Антидепрессанты</p></td><td>
<p>Ампициллин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Препараты Fe<sup>3+</sup></p></td><td>
<p>Прокинетические средства</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Спазмолитические средства</p></td><td>
<p>Теофиллин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Опиаты</p></td><td>
<p>Индометацин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Антагонисты Са<sup>2+</sup></p></td><td>
<p>Препараты Fe<sup>3+</sup></p></td></tr>
<tr><td rowspan="3">
<p>Симпатомиметические</p>
<p>средства</p></td><td>
<p>Леводопа</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Пропранолол</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Парасимпатикомиметики</p></td></tr>
</table>
Использование антибиотиков широкого спектра действия привело к развитию высокого уровня резистентности многих энтеропатогенных бактерий. Применение антибиотиков, которые наряду с патогенами пагубно влияют на нормальную кишечную флору, может привести к избыточному росту некоторых микроорганизмов. Например, Clostridium difficile может вызвать тяжелый псевдомембранозный колит, требующий лечения метронидазолом или ванкомицином. Общеупотребительные лекарства, способные вызвать диарею или запор, приведены в табл. 16.7.
== Синдром раздраженного кишечника ==
