Препараты этой группы вызывают огромный интерес в связи с их эффективностью при артериальной гипертонии, ИБС, сердечной недостаточности и некоторых [[Нарушения ритма сердца и спорт|нарушениях ритма сердца]].

'''Историческая справка'''. Теоретической основой для разработки и исследования β-адреноблокаторов стала гипотеза Алквиста о том, что эффекты катехоламинов опосредованы их действием на два типа [[Адренергические рецепторы и синапсы|адренорецепторов ]] — α и β (гл. 6). Первым β-адреноблокатором стал дихлоризопреналин (Powell and Slater, 1958). Однако это соединение обладает свойствами частичного агониста, что, как считалось, может быть небезопасным. В конце 1950-х гг. сэр Джеймс Блек и сотр. предприняли разработку новых средств такого рода. Первым был получен пронеталол, но он не нашел широкого применения, так как вызывал опухоли тимуса у мышей. Вскоре, однако, был синтезирован пропранолол (Black and Stephenson, 1962; Black and Prichard, 1973). Этот конкурентный β-адреноблокатор стал тем эталонным препаратом,скоторым и по сей день сопоставляют все остальные вещества данной группы. В дальнейшем было получено множество других β-адреноблокаторов. Все они отличаются по следующим характеристикам: 1) соотношение между сродством к β1- и β2-адренорецепторам, 2) внутренняя [[Симпатомиметики|симпатомиметическая ]] активность, 3) [[Альфа-адреноблокаторы|α-адреноблокирующее действие]], 4) жирорастворимость, 5) сосудорасширяющее действие, 6) [[фармакокинетика]]. Многие из этих отличий имеют важное клиническое значение и лежат в основе индивидуального подбора бета-адреноблокаторов.

'''Пропранолол ''' — это неизбирательный β-адреноблокатор: он обладает одинаковым сродством к β1- и β2-адренорецепторам. У метопролола и атенолола сродство к β1-адренорецепторам несколько выше, чем к β2-адренорецепторам; таким образом, их можно отнести к β1адреноблокаторам, хотя избирательность их не абсолютна. Пропранолол является чистым адреноблокатором, то есть не активирует β-адренорецепторы. Некоторые же другие β-адреноблокаторы (например, пиндолол и ацебутолол) обладают такой активирующей способностью, хотя она и ниже, чем у чистых адреностимуляторов типа изопреналина. Иными словами, эти средства являются частичными агонистами, а их активирующее влияние на бета-адренорецепторы называется внутренней симпатомиметической активностью. Если она выражена чрезмерно, то это может свести на нет β-адреноблокирующее действие, ради которого и применяют данные препараты. В то же время небольшая внутренняя симпатомиметическая активность может быть полезной, например для того, чтобы в состоянии покоя не возникала значительная брадикардия или слишком сильный отрицательный инотропный эффект. Одчако пока не ясно, обладают ли препараты с внутренней симпатомиметической активностью какими-либо клиническими преимуществами; более того, при использовании β-адреноблокаторов для профилактики повторного инфаркта миокарда эта активность может быть даже недостатком (см. ниже). Некоторые β-адреноблокаторы обладают особым свойством, которое называют обратным агонизмом: они снижают спонтанную (конститутивную) активацию β-адренорецепторов, смещая равновесие между спонтанно активированными и неактивированными рецепторами в сторону последних (Chidiac et al., 1994). Клиническое значение этого феномена не ясно. Большинство β-адреноблокаторов не действуют на α-адренорецепторы. Исключение составляют лабеталол и карведилол — они блокируют α1- и β-адренорецепторы. Целипролол — это одновременно β1-адреноблокатор и β2-адреностимулятор, и поэтому он обладает сосудорасширяющим действием. Химические свойства.

Формулы наиболее распространенных β-адреноблокаторов приведены на рис. 10.5. Структурное сходство между β-адреноблокаторами и [[Бета-адреностимуляторы|β-адреностимуляторами ]] выше, чем между α-адреноблокаторами и α-адреностимуляторами. Повышению сродства к β-адренорецепторам способствует присоединение изопропиловой или другой крупной группировки к азоту аминогруппы. У неизбирательных β-адреноблокаторов ароматическая группа может быть различной, но для избирательных β1-адреноблокаторов близость химической структуры гораздо важнее. Бета-адренорецепторы (рис. 10.1 и гл. 6) принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками и обладающих семью трансмембранными доменами.

Поскольку [[катехоламины ]] оказывают положительные хронотропный и инотропный эффекты, β-адреноблокаторы вызывают снижение частоты и силы сердечных сокращений. Если исходная активация β-адренорецепторов невелика, то и эффект pβ-адреноблокаторов не выражен. Однако, как уже говорилось, при повышении симпатического тонуса эти препараты препятствуют росту ЧСС. Кратковременное введение pβ-адреноблокаторов типа пропранолола приводит к снижению сердечного выброса. При этом для поддержания АД компенсаторно повышается симпатический тонус, активируются сосудистые α1-адренорецепторы и увеличивается ОПСС. Этому способствует и блокада сосудистых β2-адренорецепторов. Однако при длительном применении β-адреноблокаторов ОПСС возвращается к исходному значению (Mimran and Ducailar, 1988), а у больных артериальной гипертонией даже снижается (Man in’t Veld et al., 1988). Под действием препаратов, обладающих свойствами β- и α1-адреноблокаторов (например, лабеталола и карведилола), сердечный выброс поддерживается при еще большем снижении ОПСС.

Как уже говорилось, эффекты pβ-адреноблокаторов более выражены при физической нагрузке. На фоне этих препаратов нагрузка вызывает не столь значительное, как обычно, повышение частоты и силы сердечных сокращений. В то же время сердечный выброс страдает не сильно благодаря повышению ударного объема (Shephard, 1982;Tesch, 1985; Van Baak, 1988). Похожая реакция на физическую нагрузку (и на катехоламины) наблюдается у пожилых: рост ЧСС у них меньше, но благодаря повышению ударного объема достигается вполне адекватное увеличение сердечного выброса. На фоне β-адреноблокаторов несколько снижается переносимость физической нагрузки — как интенсивной кратковременной, так и долговременной (Kaiser et al., 1986). Этот эффект менее выражен при использовании β1-адреноблокаторов (Tesch, 1985). Блокада β2-адренорецепторов препятствует должному увеличению мышечного кровотока при субмаксимальной нагрузке (Van Baak, 1988) и может уменьшить мобилизацию глюкозы и свободных жирных кислот, в норме вызываемую катехоламинами.

Известно, что при активации пресинаптических β-адренорецепторов повышается высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, однако не ясно, играет ли подавление этого высвобождения какую-либо роль в гипотензивном действии pβ-адреноблокаторов. Теоретически β-адреноблокаторы не должны вызывать расслабление гладких мышц сосудов, однако у больных артериальной гипертонией при длительном применении этих препаратов ОПСС снижается (Man in’t Veld et al., 1988). Механизм этого важного эффекта также не понятен. Ясно только, что это отсроченное снижение ОПСС на фоне постоянно уменьшенного сердечного выброса играет важную роль в гипотензивном действии β-адреноблокаторов. Предполагалось, что определенный вклад в это действие вносят центральные влияния β-адреноблокаторов, однако данных в пользу такой точки зрения мало.

Как уже говорилось, некоторые β-адреноблокаторы оказывают ряд дополнительных эффектов, также способных приводить к снижению АД. Предполагается, что вызываемое pβ-адреноблокаторами расширение сосудов может быть обусловлено тремя механизмами: 1) блокадой α-адренорецепторов, 2) стимуляцией β-адренорецепторов, 3) влияниями, не опосредованными адренорецепторами. Так, ОПСС снижается под действием препаратов, обладающих α1-адреноблокирующим действием, — лабеталола и карведилола. Целипролол, видимо, является частичным агонистом β-адренорецепторов и вдобавок оказывает сосудорасширяющее действие, не связанное с адренорецепторами (Shanks, 1991; Milne and Buckley, 1991). Клиническое значение этих особенностей, порой весьма умеренно выраженных, не всегда ясно (Fitzerald, 1991). В последнее время особое внимание уделяют сосудорасширяющему действию β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности и облитерирующих поражениях периферических артерий.

Пропранолол обладает большим объемом распределения (4 л/кг) и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В крови он примерно на 90% связан с белками плазмы. Пропранолол подвергается интенсивному печеночному метаболизму, и большая часть метаболитов удаляется почками (один из них, 4-гидроксипропрано-лол, обладает некоторым pβ-адреноблокирующим действием).

'''фармакокинетика'''. Надолол обладает высокой водорастворимо-стью и не полностью всасывается из ЖКТ: его биодоступность составляет около 35% (Frishman, 1981). Индивидуальные различия в фармакокинетике у надолола меньше, чем у пропранолола. Поскольку жирорастворимость надолола низка, его концентрация в ЦНС должна быть ниже, чем большинства других β-адреноблокаторов. В связи с этим часто утверждают, что при использовании водорастворимых pβ-адреноблокаторов вероятность центральных побочных эффектов меньше, хотя контролируемых исследований на этот предмет мало. Надолол преимущественно выделяется в неизмененном виде с мочой. Его Т1/2 составляет около 20 ч, и поэтому его обычно принимают 1 раз в сутки. При почечной недостаточности надолол может накапливаться; у таких больных его дозу снижают.

Гипотензивный эффект лабеталола связан с его действием как на a1-, так и на pβ-адренорецепторы. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается расслаблением гладких мышц сосудов и расширением последних (особенно в положении стоя). Блокада β1-адренорецепторов приводит к подавлению рефлекторной симпатической стимуляции сердца. Наконец, как уже говорилось, расширению сосудов способствует стимулирующее действие (внутренняя симпатомиметическая активность) лабеталола на β2-адренорецепторы.

В настоящее время разработаны и в большей или меньшей степени изучены множество других β-адреноблокаторов. Бопиндолол (в США не применяется), картеолол, окспренолол и пенбутолол — неизбирательные β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. Медроксапол и буциндолол — неизбирательные pβ-адреноблокаторы, обладающие также а1-адреноблокирующей активностью (RosendorfT, 1993). Левобунолол и метипранолол — это также неизбирательные β-адреноблокаторы, применяемые местно при глаукоме (Brooksand Gillies, 1992). Бисопролол и небиволол — избирательные β1-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (Jamin et al., 1994; Van de Water et al., 1988). Бетаксолол-это избирательный β1 -адреноблокатор, применяемый внутрь при артериальной гипертонии и местно — при глаукоме. Видимо, он реже вызывает бронхоспазм, чем глазные препараты с неизбирательными pβ-адреноблокаторами тимололом и левобунололом. Есть также данные о том, что глазные капли с картеололом реже оказывают системные побочные эффекты, чем капли с тимололом, — возможно, из-за того что картеолол обладает внутренней симпатомиметической активностью. Тем не менее при местном использовании картеолола необходима осторожность (Chrisp and Sorkin, 1992). Целипролол — избирательный β1-адреноблокатор с умеренной β2-адреностимулирующей активностью и со слабым дополнительным сосудорасширяющим действием неизвестной природы (Milne and Buckely, 1991). Соталол — это неизбирательный pβ-адреноблокатор без хинидиноподобного действия. Он обладает антиаритмическим эффектом, не связанным с блокадой β-адренорецепторов (Fitton and Sorkin, 1993; см. также гл. 35). Пропафенон — это блокатор быстрых натриевых каналов, обладающий также β-адреноблокируюшим действием (Brysonetal., 1993).

Большая часть побочных эффектов β-адреноблокаторов обусловлена их основным действием. Побочные эффекты, не связанные с блокадой pβ-адренорецепторов, наблюдаются редко.

'''Сердечно-сосудистая система'''. У больных с поражениями миокарда pβ-адреноблокаторы могут вызвать сердечную недостаточность, так как у таких больных первостепенное значение для насосной функции сердца имеет симпатический тонус. Сюда относятся прежде всего больные с компенсированной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, кардиомегалией. Не известно, обладают ли в таких случаях преимуществами β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью или прямым сосудорасширяющим действием. В то же время есть убедительные данные о том, что у определенного контингента больных с сердечной недостаточностью постоянный прием бета-адреноблокаторов увеличивает продолжительность жизни (см. ниже, а также гл. 34).

Некоторые больные жалуются на то, что β-адреноблокаторы вызывают похолодание конечностей. Иногда (хотя и редко) эти препараты усугубляют заболевания периферических сосудов (Lepantalo, 1985); возможно развитие синдрома Рейно. Вероятность развития перемежающейся хромоты, видимо, крайне мала, а преимущества pβ-адреноблокаторов при сочетании ИБС с заболеваниями периферических сосудов безусловны.

Внезапная отмена бета-адреноблокаторов после длительного приема может усугубить стенокардию и повысить риск внезапной смерти. Механизмы этого до конца не ясны, хотя известно, что у больных, длительно принимавших некоторые из этих препаратов, после их отмены повышена чувствительность к β-адреностимуляторам. Так, на фоне β-адреноблокаторов снижен хронотропный эффект изопреналина, а внезапная отмена пропранолола приводит к усилению действия изопреналина. Эта повышенная чувствительность развивается через несколько суток после отмены пропранолола и может сохраняться до недели (Nattel etal., 1979). Ее можно уменьшить, если за несколько недель до отмены начать постепенно снижать дозу препарата(Rangnoetal., 1982). Повышение чувствительности к изопреналину наблюдается также после отмены метопролола, но не пиндолола (Rangno and Langlois, 1982). У больных, длительно принимающих пропранолол, плотность pβ-адренорецепторов на лимфоцитах повышается, а у принимающих пиндолол — наоборот (Hedberg et al., 1986). Оптимальный метод отмены β-адреноблокаторов пока не установлен, но в любом случае лучше снижать их дозу постепенно и в это время ограничить физическую нагрузку.

'''Метаболизм'''. Как уже говорилось, β-адреноблокаторы могут сгладить признаки надвигающейся гипогликемии, и кроме того, они способны замедлить восстановление после вызванной инсулином гипогликемии. В связи с этим у склонных к гипогликемии больных сахарным диабетом β-адреноблокаторы надо применять крайне осторожно, отдавая предпочтение избирательным β1-адреноблокаторам. В то же время у некоторых больных инсулинозависимым сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда, преимущества pβ-адреноблокаторов могут перевесить риск гипогликемии (Gottlieb et al., 1998).

'''Лекарственные взаимодействия'''. Описаны как фармакокинетические. так и фармакодинамические взаимодействия между β-адреноблокаторами и другими лекарственными средствами. Всасывание pβ-адреноблокаторов уменьшается на фоне приема холестирамина, колестипола и солей алюминия. Фенитоин, рифампицин, фенобарбитал и родственные им препараты, а также вещества табачного дыма вызывают индукцию печеночных ферментов, что может привести к снижению сывороточных концентраций β-адреноблокаторов с преимущественно печеночной элиминацией (например, пропранолола). Циметидин и гндралазин повышают биодоступность пропранолола и метопролала, снижая печеночный кровоток. В свою очередь. β-адреноблокаторы могут снижать клиренс лидокаина.

В настоящее время имеется множество β-адреноблокаторов. Они различаются по избирательности в отношении β1-адренорецепторов, жирорастворимости, длительности действия, внутренней симпатомиметической активности (в том числе способности в большей или меньшей степени стимулировать β1- и β2-адренорецепторы), α1-адреноблокирующей активности и неадренергическому сосудорасширяющему действию. Сравнительных испытаний, посвященных эффективности и безопасности разных β-адреноблокаторов, пока еще слишком мало — а вместе с тем эти данные очень важны, особенно для лечения сердечной недостаточности. Наличие у одного и того же препарата нескольких «нужных» механизмов действия еще не гарантирует его клинической эффективности: индивидуальные различия в реакции на β-адреноблокаторы очень велики. Наряду с разработкой новых средств с новыми механизмами действия необходимы интенсивные клинические испытания для выявления преимуществ таких средств при различных состояниях — ИБС (в том числе инфаркте миокарда), артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и т. п. Так было выявлено, например, что карведилол (β-адреноблокатор с сосудорасширяющей и антиоксидантной активностью), применяемый как дополнение к обычной терапии сердечной недостаточности, снижает смертность от этого состояния. Выяснение механизмов такого положительного эффекта pβ-адреноблокаторов при сердечной недостаточности может привести к разработке препаратов с соответствующими свойствами, а следовательно, более эффективных.