2149
правок
Изменения
→Эндогенные катехоламины и адренергические средства
Большинство эффектов эндогенных катехоламинов и адренергических средств можно разделить на несколько категорий: 1) возбуждающее действие на некоторые гладкомышечные органы (например, сосуды кожи, почек и слизистых) и железы (например, слюнные и потовые), 2) тормозное действие на другие гладкомышечные органы (например, кишечник, бронхи, сосуды скелетных мышц), 3) возбуждающее действие на сердце (повышение частоты и силы сокращений), 4) метаболическое действие (усиление гликогенолиза в печени и мышцах, мобилизация свободных жирных кислот из жировой ткани), 5) влияния на эндокринные железы, в частности модуляция (усиление или ослабление) секреции инсулина, ренина и гормонов гипофиза, 6) центральное действие (например, возбуждение дыхательного центра, а у некоторых веществ — общее возбуждающее и анорексигенное действие), 7) пресинаптическое действие — торможение или облегчение высвобождения ряда медиаторов, например норадреналина и ацетилхолина (тормозящие влияния играют большую физиологическую роль, чем облегчающие). Многие из этих влияний и рецепторы, которыми они опосредуются, приведены в табл. 6.1 и 6.3. Разные адренергические средства могут в большей степени оказывать либо те, либо другие из перечисленных эффектов. Однако многие из таких различий носят чисто количественный характер, и поэтому разбирать в деталях влияния каждого из средств этой группы было бы лишним. Мы ограничимся подробным рассмотрением наиболее типичного из них — адреналина.
[[Image:Gud_10_1.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 10.1. Строение различных у адренорецепторов.]]
Эффекты препаратов, вмешивающихся в адренергическую передачу, невозможно понять, не зная классификацию, распределение и функции разных типов, подтипов и подгрупп адренорецепторов. Строение этих рецепторов приведено на рис. 10.1, а подробно они разбираются в гл. |6 '''''Описание к рис. 10.1.''' Строение различных у адренорецепторов. Каждый из трех основных видов адренорецепторов— a,, Oj и р, в свою очередь, де- I лится на три разновидности. Стимуляция всех подтипов Р-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы. Альфа^адрено-рецепторы всех подгрупп также сопряжены с одинаковыми системами вторых посредников и внутриклеточными эффекторными структурами — их стимуляция сопровождается ингибированием аденилатциклазы, открыванием зависимых от G-белков калиевых каналов, снижением вероятности открывания медленных кальциевых каналов. Напротив, разные подгруппы а-адренорецепторов, видимо, связаны с разными механизмами внутриклеточной передачи сигнала. у — участки N-гликозилирова-ния, wwa— участки тиоаципирова-ния.''
=== Историческая справка ===
=== Химические свойства ===
[[Image:Gud_tab_10_1.jpg|300px|thumb|right|Таблица 10.1. Строение и показания к применению важнейших адренергических средств.]]
'''Структурно-функциональная зависимость'''. В основе строения всех адренергических веществ (табл. 10.1) лежит структура, состоящая из бензольного кольца и этиламиновой боковой цепи. Множество соединений с адренергическим действием образуются путем замен в бензольном кольце,а также при а- и β-атомах углерода и в аминогруппе этилаыиновой цепи. Норадреналин, адреналин, дофамин, изопреналини некоторые другие вещества имеют гидроксильные группы в 3-й и 4-й позициях бензольного кольца. Поскольку о-дигидроксибензол называется также катехолом, адренергические вещества с гидроксильными группами в бензольном кольце были названы катехоламинами.
Избирательность по отношению к β2-адренорецепторам у соединений с длинным радикалом при аминогруппе зависит от наличия гидроксильных групп в положениях 3 и 5 бензольного кольца. Так, орципреналин, тербуталин и сходные препараты вызывают расслабление гладких мышц бронхов у больных бронхиальной астмой, но по сравнению с неизбирательными средствами оказывают гораздо меньшее влияние на сердце. Эффекты некатехоламиновых производных фенилэтиламина частично обусловлены высвобождением норадреналина из пресинаптических окончаний. Поскольку норадреналин слабо действует на β2-адренорецепторы, действие таких веществ опосредовано преимущественно активацией а- и β1-адренорецепторов. Те же из подобных соединений, которые не имеют гидроксильных групп не только в бензольном кольце, но и при β-атоме углерода боковой цепи, действуют исключительно через высвобождение норадреналина.
Поскольку наличие полярных замещающих групп в молекуле фенилэтиламина приводит к снижению жирорастворимости, незамещенные или алкилированные соединения легче проникают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно обладают центральным действием. Это характерно, например для эфедрина, амфетамина и метамфетамина. Кроме того, как уже говорилось, отсутствие полярных гидроксильных групп приводит к снижению адреностимулирующего действия.
Действие катехоламинов короткое. При приеме внутрь они неэффективны, так как полностью разрушаются в слизистой кишечника и в печени (гл. 6). На вещества с негидроксильными группами в положениях 3 и 4 (или хотя бы в одном из этих положений) КОМТ не действует, и поэтому как длительность их действия, так и биодоступность при приеме внутрь выше.
'''Замены при а-атоме углерода'''. На соединения с такими заменами не действует МАО. Если же подобные замены имеются у некатехоламиновых производных фенилэтиламина, на которые не действует и КОМТ (см. выше), то T1/2 резко повышается. Именно поэтому длительность действия, например, эфедрина и амфетаминов измеряется не в минутах, а в часах. По той же причине препараты с метильной группой в a-положении (например, метараминол) долго сохраняются в нервных окончаниях, вызывая высвобождение из них норадреналина.
=== Активация адренорецепторов и физиологические эффекты ===
Важным фактором, определяющим реакцию того или иного органа на адренергические средства, служит плотность и соотношение а- и β-адренорецепторов. Так, в гладких мышцах бронхов имеются в основном β2-адренорецепторы, и поэтому норадреналин почти не снижает сопротивление дыхательных путей; напротив, изопреналин и адреналин — мощные бронходилататоры. В кожных сосудах присутствуют почти исключительно а-адренорецепторы; следовательно, норадреналин и адреналин вызывают сужение этих сосудов, а изопреналин на них почти не действует. В сосудах же скелетных мышц имеются как аα-, так и β2-адренорецепторы; активация первых вызывает сужение сосудов, вторых — расширение. Порог активации β2-адренорецепторов адреналином ниже, чем а-адренорецепторов, и поэтому в физиологических концентрациях адреналин вызывает преимущественно расширение сосудов скелетных мышц. В высоких концентрациях адреналин активирует оба типа адренорецепторов, и преобладает эффект а-адренорецепторов (то есть сужение сосудов).
Конечная реакция на адренергические средства зависит не только от их прямого действия, но и от компенсаторных гомеостатических механизмов. Один из самых ярких примеров — прессорное действие а-адреностимуляторов. Это действие сопровождается активацией барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса; в результате рефлекторно снижается симпатический и повышается парасимпатический тонус, что приводит к уменьшению ЧСС. Эта рефлекторная реакция особенно важна в случае веществ, не обладающих β-адреностимулирующим действием. При состояниях, сопровождающихся нарушением барорефлекса (например, атеросклерозе), влияния адренергических средств могут оказаться усиленными (Chapleau et al., 1995).