2149
правок
Изменения
→Ингибиторы кальциневрина
Лишь 0,1% циклоспорина выводится в неизмененном виде с мочой (Faulds et al., 1993). В основном препарат окисляется в печени при участии изоферментов подсемейства II1A цитохрома Р450 и в меньшей степени — в кишечнике и почках (Fahr, 1993). Хотя циклическая пептидная структура циклоспорина относительно устойчива, боковые цепи активно метаболизируются. У человека в желчи, кале, крови и моче найдены по меньшей мере 25 метаболитов циклоспорина (Christians and Sewing, 1993). Все метаболиты обладают меньшей, чем циклоспорин, биологической активностью и токсичностью. Циклоспорин и его метаболиты экскретируются преимущественно с желчью, и только 6% — с мочой. Циклоспорин выводится также с молоком. При нарушении функции печени необходима коррекция дозы. При почечной недостаточности, атакже больным, находящимся на гемодиализе, назначают обычные дозы.
'''Применение'''. Циклоспорин применяют при трансплантации почки, печени, сердца и других органов, а также при ревматоидном артрите и псориазе (Faulds et al., 1993). [[Image:Gm53_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 53.1. Структурные формулы некоторых иммунодепрессантов.]]
Использование циклоспорина в дерматологии обсуждается в гл. 65. Открытие циклоспорина стало началом новой эры в трансплантологии: снизилось число ранних отторжений, повысилась выживаемость почечных трансплантатов, и стали возможными трансплантации сердца и печени. Циклоспорин обычно назначают в сочетании с другими препаратами, особенно с глюкокортикоидами, азатиоприном или микофеноловой кислотой, а в последнее время — с сиролимусом. Дозы циклоспорина существенно различаются и зависят от того, какой орган пересаживается и какие еще препараты входят в схему лечения. Перед трансплантацией циклоспорин обычно не назначают из-за нейротоксичности. При трансплантации почки назначение циклоспорина стараются отсрочить, пока СКФ не достигнет некоего минимального уровня. В каждом отдельном случае начальные и поддерживающие дозы столь различны, что единых рекомендаций быть не может. При подборе дозы руководствуются выраженностью симптомов отторжения трансплантата; учитывают выраженность симптомов отторжения (слишком низкая доза), симптомов нарушения функции почек и других проявлений побочного действия (слишком высокая доза) и концентрацию циклоспорина в крови. При трансплантации почки важно отличить отторжение трансплантата от нарушения функции почек вследствие побочного действия циклоспорина. Поскольку риск побочного действия выше при в/в введении препарата, то такое введение прекращают, как только больной сможет принимать препарат внутрь.
При тяжелом ревматоидном артрите циклоспорин применяют при неэффективности метотрексата. Циклоспорин можно назначать вместе с метотрексатом, тщательно следя за концентрациями в крови обоих препаратов (Ва-raldo et al., 1999). Циклоспорин показан взрослым с нормальным иммунитетом при тяжелом псориазе, если другое лечение неэффективно (Linden and Weinstein, 1999). Механизм действия циклоспорина предполагает возможность использования его и при других заболеваниях,патогенезе которых участвуют Т-лимфоциты (Faulds et jl 1993). Имеются сообщения об успешном применении циклоспорина в случае неэффективности стандартного лечения при остром поражении глаз на фоне болезни Бехчета, эндогенных увеитах, диффузном нейродерте) неспецифическом язвенном колите и гломерулонефрите. [[Image:Gm53_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 53.2. Механизмы действия циклоспорина, такролимуса и сиролимуса. Циклоспорин и такролимус образуют комплекс с иммунофилинами (циклофилином и FKBP-12соответственно), который взаимодействуете кальциневрином, ингибируя егофос-фатазную активность. Это препятствует дефосфорилированию цитоплазматического NFAT, необходимому для его перемещения в клеточное ядро. Связывание комплекса цитоплазматического и ядерного NFAT с ДНК запускает транскрипцию генов ИЛ-2 и других цитокинов, ответственных за пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов. Сиролимус действует на более поздней стадии активации Т-лимфоцитов, блокируя путь внутриклеточной передачи сигнала от рецептора ИЛ-2. Комплекс сиролимуса с FKBP-I2 ингибирует киназу mTOR, участвующую в регуляции клеточного цикла. АРТЛ — антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов, ПКС — протеинкиназа С, ФЛС — фосфолипаза С, uNFAT — цитоплазматический NFAT, flNFAT — ядерный NFAT, Cdk2 — циклинзависимая киназа, МАР — митоген-активируемая протеинкиназа, МЕК — киназа митоген-активируемой протеинкиназы, mTOR (mammalian target of rapamycin) — мишень рапамицина у млекопитающих, Ras, Raf-1, Vav, Grb2, SOS — белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала. Pattison et al., 1997.]]
'''Побочные эффекты'''. Основные осложнения при лечении циклоспорином — нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертония, гиперлипопротеи-пемия и гиперплазия десен (Burke et al., 1994). Нефроток-сическое действие наблюдается у большинства больных к служит основным показанием к отмене препарата или коррекции дозы. Артериальная гипертония наблюдается почти в 50% случаев трансплантации почки и практически всегда при трансплантации сердца. Сочетанное применение ингибиторов кальциневрина (особенно такро-димуса) и глюкокортикоидов повышает риск сахарного диабета.