Антрациклины и их производные относятся к наиболее мощным противоопухолевым препаратам. Даунорубицин и доксорубицин выделяют из культур Streptomyces peucetius caesius, идарубицин получают синтетическим путем. Эти препараты мало различаются построению, но даунорубицин и идарубицин используют главным образом при острых лейкозах, тогда как спектр активности доксорубицина шире и включает многие солидные опухоли. Существенным недостатком антрациклинов является их кардиотоксичность, приводящая к развитию дилатационной кардиомиопатии, часто необратимой. Это нетипичное для противоопухолевых препаратов побочное действие зависит от общей дозы препарата. В поисках более активных и менее кардиотоксичных препаратов были синтезированы сотни антрациклинов и близких построению веществ. Некоторые из них нашли клиническое применение: идарубицин — при лейкозах, эпирубицин — при солидных опухолях, митоксантрон (антрацендион, значительно менее кардиотоксичный, чем антрациклины) — при раке предстательной железы, лейкозах и для высокодозной химиотерапии (Arlin et al., 1990; Feldman etal., 1993; Berman etal., 1991; Wiemik etal., 1992; Launchbury and Habboubi, 1993).

'''Механизм действия'''. Описано несколько биохимических нарушений, вызываемых антрациклинами и антрацендионами, каждое из которых или все в совокупности могут лежать в основе лечебного и токсического действия этих препаратов. Антрациклины и их аналоги вклиниваются в молекулу ДНК, вызывая нарушение репликации и транскрипции, одно- и двухцепочечные разрывы ДНК, сестринские хроматидные обмены, оказывая тем самым мутагенное и канцерогенное действие на клетку. Разрывы ДНК возникают за счет связывания противоопухолевых препаратов с комплексом, состоящим из ДНК-топоизомеразы II и ДНК, что препятствует устранению разрывов ДНК, созданных ферментом (Tewey et al., 1984). Благодаря хиноно-вым группам антрациклины образуют свободные радикалы в растворе, а также в нормальных и опухолевых клетках (Gewirtz, 1999; Ikeda et al., 1999). В присутствии НАДФН они восстанавливаются НАДФН-оксидазой в нестабильные семихиноны, которые быстро реагируют с кислородом, образуя супероксидные радикалы. Последние способны превращаться в перекись водорода и гидроксильные радикалы, которые окисляют азотистые основания ДНК (Serrano etal., 1999). Выработка свободных радикалов существенно ускоряется при взаимодействии доксорубицина с ионами железа (Myers, 1988). Кроме того, внутримолекулярный перенос электронов в семихиноновых радикалах способствует образованию перекисей липидов, окиси азота и других высокореактивных соединений. В защите клеток от токсического действия антрациклинов важную роль играют ферменты, в частности супероксиддисмутаза и катал аза. Действие этих ферментов усиливают экзогенные антиоксиданты (а-то-коферол) и вещества, связывающие железо, например дексразоксан — препарат, снижающий кардиотоксичность антрациклинов (Speyer etal., 1988; Swain etal., 1997). Наконец, антрациклины реагируют с клеточной мембраной, нарушая ее функцию за счет образования перекисей липидов, — этот механизм может иметь значение как для противоопухолевой активности, так и для кардиотоксичности данных препаратов (Tritton et al., 1978).

'''Новые аналоги доксорубицина'''. Валрубицин разрешен ФДА в 1998 г. для внутрипузырного введения при раке мочевого пузыря, устойчивом к вакцине БЦЖ, если цистэктомия сопряжена с неприемлемым риском осложнений и смерти. Эпирубицин (4'-эпи-доксорубицин) разрешен ФДА в 1999 г. для адъювантной химиотерапии рака молочной железы с метастазами в лимфоузлы.

По сравнению с доксорубицином митоксантрон в меньшей степени образует хиноновые свободные радикалы и потому менее кардиотоксичен. Он ингибирует ДНК-топоизомеразу И, вызывая разрывы ДНК, а также вклинивается в ДНК. Препарат активен при лейкозах, а также при раке молочной и предстательной желез (Shenkenberg and Von Hoff, 1986), кроме того, его включают в экспериментальные схемы высокодозной химиотерапии. Основные побочные эффекты — угнетение кроветворения, поражение миокарда и стоматит. Тошнота, рвота и алопеция менее выражены, чем при лечении доксорубицином.