2149
правок
Изменения
→Жизненный цикл ВИЧ
Жизненный цикл ВИЧ начинается с прикрепления к мембране клетки-хозяина, при этом внешняя оболочка вируса сливается с клеточной мембраной. Вирус проникает в клетку за счет связывания гликопротеидов его внешней оболочки (gp41 и gpl20) с клеточными рецепторами (CD4 и рецепторами хемокинов, в частности CCR5 и CXCR4) (Не et а!., 1997; Sodroski 1999). Обычно ВИЧ поражает лишь клетки, несущие и рецепторы CD4, и рецепторы хемокинов. На внешней оболочке вируса находятся трехмерные структуры, напоминающие шипы. Каж. дый такой шип состоит из трех поверхностных гликопротеидов gp 120 и трех трансмембранных гликопротеидов gp41. До контакта вирусного гликопротеида gpI20 с рецептором N-концевой участок (N36) gp41 имеет вид a-спирали. На внешней ее стороне есть гидрофобная щель. В момент контакта gpl20 с рецептором С-концевой участок gp4I (С34) заполняет эту гидрофобную щель, и в результате образуется вытянутая спиральная структура из 6 звеньев — так называемый белок слияния (Sodroski, 1999). При взаимодействии этого белка с клеточной мембраной она сливается с внешней оболочкой вируса, и вирусная РНК оказывается в цитоплазме. На этот этап репродукции ВИЧ действует по крайней мере один из антиретровирусных препаратов (Т-20), проходящих сейчас клинические испытания.
В цитоплазме вирус высвобождает РНК, которая служит матрицей для синтеза комплементарной ДНК. Этот синтез, характерный только для ретровирусов, носит название обратной транскрипции и происходит при участии вирусной обратной транскриптазы. На этот фермент действуют нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Образовавшаяся при обратной транскрипции двухцепочечная ДНК провируса замыкается в кольцо и переходит в ядро. Здесь она под действием второго ключевого фермента ВИЧ — интегразы — встраивается в геном клетки-хозяина. Интеграза также привлекает внимание как возможная мишень антиретровирусных препаратов, но из-за сложного взаимодействия клеточной ДНК. и ДНК провируса при интеграции такие препараты пока не разработаны. [[Image:Gm51_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 51.1. Жизненный цикл ретровирусов на примере ВИЧ-1. Указаны мишени ряда противовирусных препаратов. вРНК — вирусная РНК, ОТ —обратная транскриптаза, gp4l,gp 120 — гликопротеиды внешней оболочки ВИЧ, Tat — регуляторный белок (связываясь с трансактивируемым регуляторным элементом (TAR), стимулирует экспрессию вирусных генов). Hirsh and D’Aquila, 1993.]]
Встроившись в геном клетки, ДНК провируса транскрибируется вместе с клеточной ДНК, при этом образуется и клеточная, и вирусная РНК. В дальнейшем вирусная РНК используется для синтеза вирусных белков (в том числе Gag-Pol и Env) или включается в новые вирусы при сборке. Два следующих этапа жизненного цикла ВИЧ — созревание и отпочковывание от клеточной мембраны. В процессе созревания полипротеин Gag-Pol расщепляется протеазой — третьим ключевым ферментом ВИЧ. Зрелые вирусы способны заражать новые клетки. В присутствии ингибиторов протеазы ВИЧ образуются неполноценные вирусы с измененным нуклеокапсидом — заражать клетки они не могут.