2149
правок
Изменения
→Антипротозойная активность
В организме из меларсопрола образуется активный метаболит меларсеноксид — органический оксид трехвалентного мышьяка (Albert, 1979). Оксиды мышьяка легко образуют обратимые связи с сульфгидрильными группами, расположенными у соседних атомов углерода (в том числе в молекулах белков), что вызывает инактивацию многих ферментов. Этот неспецифический механизм действия меларсопрола на трипаносом, по-видимому, обусловливает и повреждающее действие на ткани человеческого организма. В трипаносомах препарат активно накапливается; в этом процессе принимает участие мало изученный переносчик пуринов Р2 (Carter and Fairlamb, 1993; Barrett and Fair-lamb, 1999).
Механизм действия меларсопрола на трипаносом до конца не ясен: по-видимому, препарат обладает высокой реакционной способностью в отношении многих биологических молекул. Так, меларсопрол — мощный ингибитор пируваткиназы (Flynn and Bowman, 1969), и долгое время полагали, что его активность обусловлена подавлением гликолиза и нарушением энергетического обмена у трипаносом. Тем не менее некоторые данные указывают на второстепенную роль этого механизма (Van Schaftingen etal., 1987; EisenthalandComish-Bowden, 1998). Показано, что меларсопрол связывается с трипанотионом, который образуется из спермидина и глутатиона (Fairlamb et al., 1977). Трипанотион содержит дисульфидную связь и встречается только у простейших отряда Kinetoplastidae. Накапливаясь внутри трипаносом, восстановленный трипанотион выполняет функцию глутатиона. При взаимодействии меларсопрола с трипанотионом образуется комплекс меларсеноксида и трипанотиона. Этот комплекс служит мощным конкурентным ингибитором трипанотионредуктазы — фермента, необходимого для восстановления трипанотиона. Вместе с тем существование прямой связи между подавлением трипанотионредуктазы и гибелью паразитов пока не доказано (Barrett and Fairlamb, 1999).[[Image:Gm846.jpg|250px|thumb|right|Косплекс меларсеноксида и трипанотиона]]
Концентрации меларсопрола, вызывающие лизис чувствительных штаммов Trypanosoma brucei in vitro, составляют 0,5—10 мкмоль/л. Однако на штаммы, устойчивые к препаратам мышьяка, меларсопрол не действует даже в концентрации выше 100 мкмоль/л (Yarlett etal., 1991). Концентрация трипанотиона у устойчивых штаммов и чувствительных штаммов одинакова, но у устойчивых штаммов снижено поступление меларсопрола в клетку (Yarlett et al., 1991; Barrett and Fairlamb, 1999).