{{Клинфарм4}}== Сахарный диабет и физиологическое действие инсулина == Термин сахарный диабет объединяет группу синдромов, для которых характерны гипергликемия, нарушенный метаболизм липидов, углеводов и белков и высокий риск осложнений, связанных с поражением сосудов. У большинства больных имеется либо инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I), либо инсулинонезависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа II) (Alberti and Zimmet, 1998; Expert Committee, 1997). Сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе не только встречаются сами по себе, но и сопутствуют многим другим заболеваниям (табл. 61.1). Заболеваемость сахарным диабетом в разных географических районах неодинакова. В США заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 18:100 000 в год; на его долю приходится 5—10% всех случаев сахарного диабета. В Великобритании она составляет 17:100 000 в год, в других европейских странах зависит от географической широты. При этом наиболее высокая заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом отмечается в Северной Европе (в Финляндии — 43:100 ООО), наиболее низкая — в Южной Европе и в Израиле (во Франции, в Италии и Израиле — 8:100 000). Единственным исключением из этого правила служит небольшой остров у берегов Италии — Сардиния, где заболеваемость достигает 30:100 000. Относительно низкая заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом, свойственная Южной Европе, в то же время намного превышает заболеваемость им в Японии, которая составляет 1:100 000 в год. На долю инсулинонезависимой формы приходится подавляющее большинство случаев сахарного диабета, в США эта цифра — 90%. Заболеваемость увеличивается с возрастом, в США среди мужчин старше 50 лет она достигает 440:100 000 в год. Кроме того, заболеваемость неодинакова в разных этнических группах: если среди темнокожих она в среднем составляет 540:100 000 в год, то среди индейцев племени пима — 5000:100 000 в год. В Северной Европе заболеваемость инсулинонезависимым сахарным диабетом (100—250 на 100 000) ниже, чем в Южной Европе и в Израиле (в Израиле —800:100 000), что прямо противоположно ситуации с инсулинозависимым сахарным диабетом. Данные о распространенности инсулинонезависимого сахарного диабета неточны, поскольку многие случаи остаются недиагностированными. '''Классификация сахарного диабета''' *Основные формы: наследственные и прочие факторы точно не установлены**Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I)***Аутоиммунный сахарный диабет (сахарный диабет типа IA)***Неаутоиммунный сахарный диабет (сахарный диабет типа 1В)**Инсулинонезависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа II)*Наследственные формы: установлены мутации**Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY — Maturity-Onset Diabetes of the Young)***Вариант 1: мутация гена HNF4A (кодирует ядерный фактор гепатоцитов 4а)***Вариант 2: мутация гена глюкокиназы***Вариант 3: мутация гена TCF1 (кодирует ядерный фактор гепатоцитов 1а)***Вариант 4: мутация гена IPF1 (кодирует инсулинподдерживающий фактор 1)***Вариант X: неустановленная мутация (мутации)**Синдром наследственной глухоты и сахарного диабета (MIDD — Maternally Inherited Diabetes and Deafness) ***Мутации гена лейциновой тРНК митохондрий**Мутации гена инсулина**Мутации гена рецептора инсулина*Вторичный сахарный диабет, вызванный патологией поджелудочной железы**Хронический панкреатит**Операции**Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания (тропический диабет)*Вторичный сахарный диабет, вызванный избытком контринсулярных гормонов**Синдром Кушинга (в том числе экзогенный)**Акромегалия*Вторичный сахарный диабет, вызванный иммуносупрессивной терапией*Сахарный диабет в составе наследственных синдромов (например, синдром Прадера—Вилли)*Лекарственный сахарный диабет  Сейчас в мире насчитывается свыше 125 млн больных сахарным диабетом; к 2010 г. эта цифра должна увеличиться до 220 млн (Amos et al., 1997). Некоторые исследователи полагают, что к 2025 г. заболеваемость удвоится. Сейчас отмечается рост заболеваемости как инсулинозависимым, так и инсулинонезависимым сахарным диабетом. Причины столь бурного роста заболеваемости не ясны. Полагают, что в случае инсулинонезависимого сахарного диабета это происходит за счет старения населения, «эпидемии» ожирения, все большей распространенности малоподвижного образа жизни и увеличения доли маловесных среди новорожденных, а не за счет накопления генетических нарушений. Кроме того, эту болезнь сейчас все чаще диагностируют у детей и подростков. В некоторых тропических странах самой частой причиной сахарного диабета служит хронический панкреатит, вызванный нарушениями питания или интоксикацией. Это одна из форм вторичного сахарного диабета, которую иногда так и называют — тропический диабет. Изредка сахарный диабет возникает в результате точечных мутаций гена инсулина (Chan et al., 1987). Замены одних аминокислот на другие, происходящие в результате таких мутаций, приводят к частичной потере инсулином своей биологической активности либо к нарушению образования инсулина из проинсулина (см. выше). Моногенные формы болезни, кроме того, включают юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY — Maturity-Onset Diabetes of the Young; Hattersley, 1998) и синдром наследственной глухоты и сахарного диабета (MIDD — Maternally Inherited Diabetes and Deafness; van den Ouwenland et al., 1992) (табл. 61.1). В патогенезе и инсулинозависимого, и инсулинонезависимого сахарного диабета участвуют как наследственные, так и средовые факторы. Факторы риска инсулинонезависимого сахарного диабета многочисленны и в первую очередь включают отягощенный семейный анамнез. Конкордантность по этому заболеванию у однояйцовых близнецов составляет 70—80% (Newman et al., 1987). Если инсулинонезависимым сахарным диабетом болен кто-либо из родителей, шансы заболеть им повышаются (до 70%); то же самое касается родных братьев или сестер. Второй важный фактор риска — ожирение (в США им страдают 70% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом). Риск повышается, если вес тела превышает идеальный на 20%. Немаловажна и этническая принадлежность: в США заболеваемость высока среди индейцев, темнокожих, латиноамериканцев и полинезийцев. Остальные факторы риска включают ранее диагностированное нарушение толерантности к глюкозе, диабет беременных, артериальную гипертонию и значительную гиперлипопротеидемию. Все эти данные говорят в пользу выраженной наследственной предрасположенности к инсулинонезависимому сахарному диабету, однако генетические механизмы, ответственные за его развитие, не известны. Для того чтобы заболевание проявилось клинически, должны иметь место два дефекта — нарушение функции β-клеток и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Однако заболевание настолько гетерогенно, что, скорее всего, в патогенезе задействованы множественные генетические нарушения. Кроме того, немаловажны и средовые факторы, поэтому инсулинонезависимый сахарный диабет считается многофакторным заболеванием. Любая комбинация наследственных и средовых факторов, превышающая порог сопротивляемости, способна привести к развитию болезни. Генетические дефекты установлены лишь у небольшой доли больных. У половины больных, страдающих юношеским инсулинонезависимым сахарным диабетом, причиной болезни служит мутация гена глюкокиназы (вариант 2 этого заболевания). В результате секреция инсулина β-клетками начинается при более высоком уровне глюкозы в крови, то есть у больных постоянно имеется легкая гипергликемия. Данный вариант болезни носит семейный характер, наследуется аутосомно-доми-нантно и, по-видимому, резко отличается не только от других форм инсулинонезависимого сахарного диабета, но и от других вариантов юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов составляет всего 25— 50%, что предполагает участие в развитии болезни как наследственных, так и средовых факторов. Наследственные факторы хорошо изучены: они связаны с нарушением генетического контроля иммунного ответа. Имеется множество доказательств тому, что к развитию инсулинозависимого сахарного диабета приводит аутоиммунная деструкция β-клеток островков поджелудочной железы. Аутоантитела к антигенам β-клеток обнаруживают почти у 80% больных — в самом начале болезни или еще до клинических проявлений. Эти антитела направлены как против цитоплазматических, так и против мембранных антигенов; к ним относятся антитела к островковым клеткам, к инсулину, к двум изоформам глутаматдекарбоксилазы (GAD-65 и GAD-67), к белку, сходному с фосфотирозинфосфатазой (1А-2 или IA-2P), к белку теплового шока (HSP-65) и к бычьему сывороточному альбумину. Хотя известно, что эти антитела присутствуют у больных инсулинозависимым сахарным диабетом, не ясно, можно ли по появлению антител предсказать наступление болезни. Большинство проспективных исследований, посвященных этому вопросу, проводились на здоровых родственниках (первой степени родства) людей, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом. В этих исследованиях было показано, что наличие антител к инсулину сопряжено лишь с небольшим риском заболевания. В то же время высокий титр антител к островковым клеткам и глутаматдекарбоксилазе, а также сочетание антител к островковым клеткам с антителами к инсулину сопряжены с очень высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета (Verge et al., 1996). Поскольку исследования охватывали в основном родственников больных сахарным диабетом, не известно, какую предсказательную ценность имеют антитела к островковым клеткам для населения в целом. Согласно большинству данных, при наличии этих антител риск инсулинозависимого сахарного диабета у обычных людей не столь высок. В то же время, как и у родственников первой степени, наличие нескольких видов антител у обычных людей может быть сопряжено с более высоким риском заболевания (Bingley et al., 1993). У больных инсулинозависимым сахарным диабетом часто выявляют антитела к тканям других эндокринных желез, в том числе к ткани надпочечников, паращитовидных и щитовидной желез, что также имеет диагностическое значение. Эти больные чаще, чем население в целом, страдают и другими аутоиммунными заболеваниями. Существует четкая связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и наличием определенных аллелей HLA, особенно в локусах HLA-B и HLA-DR. Почти у 90% больных выявляют антигены HLA-DR3, HLA-DR4 или и тот, и другой, тогда какв целом среди населения их распространенность составляет 4096 (Nerup et al.. 1984). Напротив, антиген HLA-DR2 у больных встречается реже. Полиморфизм β-цепи антигенов HLA, кодируемой локусом HLA-DQ, по аминокислотному остатку в положении 57 еще более тесно связан с предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету (Todd et al., 1987). Если в этом положении находятся аланин, валин или серин, риск заболевания среди белого населения повышен, если аспарагиновая кислота — понижен (Dottaand Eisenbarth, 1989). Эти данные показывают, что в развитии инсулинозависимого сахарного диабета задействованы механизмы и гуморального, и клеточного иммунитета. Факторы, запускающие аутоиммунную реакцию против β-клеток островков поджелудочной железы, до сих пор не установлены. Этого не удается сделать потому, что между началом аутоиммунной реакции и клиническим проявлением инсулинозависимого сахарного диабета проходит от многих месяцев до нескольких лет (Srikanta et al., 1983). Примерноу 10% больных на момент постановки диагноза нет признаков инсулита (Imagawa et al., 2000). Американская диабетическая ассоциация и ВОЗ разделили инсулинозависимый сахарный диабет на два типа — аутоиммунный (тип IA) и неаутоиммунный, или идиопатиче-ский (тип IB). Однако независимо от причины заболевание неизменно сопровождается избирательной утратой β-клеток островков поджелудочной железы и абсолютным дефицитом инсулина. Этиология и патогенез инсулиноне зависимого сахарного диабета тоже во многом не ясны. Большая часть исследований свидетельствует, что при нем также происходит снижение массы β-клеток. Интерпретацию результатов исследований осложняют ожирение, давность сахарного диабета и постоянная гипергликемия. Однако и те исследования, в которых эти факторы учитывались, говорят о 50% снижении массы р-клеток по сравнению со здоровыми людьми (Leahy, 1990). Средняя суточная концентрация инсулина в плазме бывает ниже, такой же и паже выше, чем у здоровых людей, что еще раз доказывает гетерогенность заболевания. Надо, однако, заметить, что обычный РИА выявляет не только инсулин, но и предшественники гормона— проинсулин и промежуточные продукты его расщепления (про-инсулины, расщепленные по остаткам 32-33 и 65-66). Исследования, в которых избирательно измеряли концентрации инсулина и проинсулина (Temple et al., 1989), показали, что у бальных с «гиперинсулинемией» концентрация инсулина на самом деле не выше, а во многих случаях ниже, чем у здоровых людей. Другими словами, при инсулиноне зависимом сахарном диабете избыток проинсулина как бы маскирует дефицит инсулина. У здорового человека натощак доля проинсулина среди всего иммунореактивного инсулина невелика. В воротной вене на долю промежуточных продуктов расшепления проинсулина приходится около 10% иммунореактивного инсулина, но из-за большого Т|/2 (окало 44 мин) и на порядок меньшей величины суммарного клиренса доля проинсулина и промежуточных продуктов его расщепления в системном кровотоке увеличивается до 20%. Поскольку активность проинсулина не превышает 5% активности инсулина, его физиологическое значение невелико (Davis et al., 1991b). У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, согласно последним данным, доля промежуточных продуктов расшепления проинсулина составляет 20% и более от всего иммунореактивного инсулина, а уровень проинсулина увеличивается при любом стимулирующем воздействии на β-клетки. Для инсулинонезависимого сахарного диабета характерны специфические нарушения секреции инсулина. На ранних стадиях заболевания нарушается импульсная секреция инсулина. На момент постановки диагноза почти у всех больных отсутствует ранняя фаза секреции в ответ на в/в введение глюкозы. Реакция на другие стимуляторы секреции (в частности, на изопреналин и на аргинин) сохранена, но усиливающий эффект глюкозы существенно ослаблен (Weir et al., 1986; Leahy et al., 1987). Часть этих нарушений объясняется десенситизацией β-клеток вследствие постоянной гипергликемии. Зависимость между концентрациями глюкозы и инсулина натощак при инсулинонезависимом сахарном диабете неоднозначна. У больных, у которых концентрация глюкозы в крови натощак составляет 6—10 ммоль/л (108—180 мг%), базальный и стимулированный уровни инсулина сопоставимы с таковыми у здоровых людей. Однако эта «норма» кажущаяся, так как на самом деле концентрация инсулина должна увеличиваться соразмерно увеличению концентрации глюкозы. У больных с выраженной гипергликемией уровень инсулина значительно снижен. При всех формах сахарного диабета в крови снижена концентрация инсулина (то есть имеется дефицит этого гормона), а в периферических тканях нарушено действие инсулина (то есть имеется инсулинорезистентность). Это ведет к изменению метаболизма углеводов, липидов, ке-тонов и аминокислот. Главным проявлением этих нарушений является гипергликемия. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, подавляя продукцию глюкозы печенью и стимулируя захват и утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканью (табл.). Для этих эффектов требуются разные концентрации инсулина. Если скорость продукции глюкозы составляет половину от максимальной при концентрации инсулина 20 мкед/мл, то скорость утилизации глюкозы составляет половину от максимальной при концентрации этого гормона 50 мкед/мл. У всех нелеченных больных сахарным диабетом повышен уровень глюка гона. Этот гормон обладает контринсулярным действием, стимулируя в печени гликогенолиз и глюконеогенез. Однако на утилизацию глюкозы периферическими тканями он почти не влияет. Поэтому у больных сахарным диабетом с дефицитом инсулина или инсулинорезистентностью. сопровождающимися гиперглюкагонемией. наблюдаются повышенная продукция глюкозы печенью, пониженный захват глюкозы периферическими тканями и пониженный синтез гликогена из глюкозы в печени (DeFronzoet al., 1992). '''Сахаропонижающее действие инсулина''' <table border="1"><tr><td><p>Печень</p></td><td><p>Мышцы</p></td><td><p>Жировая ткань</p></td></tr><tr><td><p>Подавление продукции глюкозы (торможение глюконеогенеза и гликогенолиза)</p></td><td><p>Стимуляция захвата глюкозы</p></td><td><p>Стимуляция захвата глюкозы (вклад жировой ткани по сравнению с мышцами невелик)</p></td></tr><tr><td><p>Стимуляция захвата глюкозы</p></td><td><p>Снижение притока к печени субстратов глюконеогенеза (в частности, аланина, лактата и пирувата)</p></td><td><p>Снижение притока к печени субстратов (глицерина) и источников энергии (свободных жирных кислот) глюконеогенеза</p></td></tr></table> Нарушения секреции инсулина и глюкагона существенно влияют также на метаболизм липидов, кетонов и белков. В концентрациях более низких, чем те, которые стимулируют захват глюкозы, инсулин ингибирует гормон-чувствительную липазу жировой ткани, тормозя таким образом гидролиз запасенных в липоцитах триглицеридов. Этот эффект нейтрализует липолитическое действие катехоламинов, кортизола и СТГ, а также ведет к снижению концентраций глицерина (субстрата глюконеогенеза) и свободных жирных кислот (субстрата кетогенеза и источника энергии для глюконеогенеза). У больных сахарным диабетом данный эффект инсулина ослаблен, вследствие чего глюконеогенез и кетогенез усиливаются. Кетоновые тела образуются в печени при окислении свободных жирных кислот до ацетил-КоА, который затем превращается в ацетоуксусную и β-оксимасляную кислоты. Окисление свободных жирных кислот начинается с их транспорта в митохондрии, для чего ацил-КоА (этерифицированные жирные кислоты) вступает в реакцию трансэтерификации с карнитином. Эту реакцию катализирует карнитинпальмитоилтрансфераза I, активность которой определяется уровнем малонил-КоА в митохондриях. Малонил-КоАявляется промежуточным продуктом синтеза жирных кислот. В норме инсулин подавляет липопиз, стимулируя синтез жирных кислот (и следовательно, увеличивая концентрацию малонил-КоА), а также снижая концентрацию карнитина в гепатоцитах. Все это приводит к ослаблению кетогенеза. Глюкагон, наоборот, усиливает кетогенез, стимулируя окисление жирных кислот и снижая концентрацию малонил-КоА. При сахарном диабете, особенно инсулинозависимом, дефицит инсулина и избыток глюкагона способствуют образованию кетоновых тел. В отсутствие лечения усиленный кетогенез может привести к кетонемии и ацидозу; это состояние известно как диабетический кетоацидоз (Foster, 1984). Кроме того, инсулин усиливает транскрипцию гена липопротеидлипазы в эндотелии капилляров. Этот фермент осуществляет гидролиз триглицеридов, находящихся в составе ЛПОНП и хилом икронов. с образованием соответственно ЛППП и остаточных компонентов хи-ломикронов (гл. 36). В печени ЛППП превращаются в богатые холестерином ЛПНП. Таким образом, при не-леченном и декомпенсированном сахарном диабете часто наблюдаются гипертриглицеридемия и гиперхоле-стеринемия. Кроме того, дефицит инсулина может быть сопряжен с избытком ЛПОНП. Роль инсулина в метаболизме белков обычно становится очевидной лишь при длительном декомпенсированном сахарном диабете. Инсулин стимулирует захват аминокислот и синтез белка, тормозит распад белков в мышцах и других тканях и в результате снижает концентрацию большинства аминокислот в крови. Аминокислоты глутамин и аланин — важнейшие субстраты глюконеогенеза. Когда концентрацию глюкозы в крови искусственно поддерживают на нормальном уровне, избыток инсулина приводит к снижению концентрации аланина. Скорость образования аланина увеличивается отчасти за счет ускоренного трансаминирования пирувата. Однако скорость утилизации аланина значительно превышает скорость его образования (из-за усиленного захвата этой аминокислоты печенью и возросшей печеночной экстракции), поэтому содержание аланина в периферических тканях падает. При декомпенсированном сахарном диабете наряду с гипергликемией наблюдается усиленное превращение аланина в глюкозу в процессе глюконеогенеза. Превращение большого количества аминокислот в глюкозу приводит к повышению синтеза и экскреции мочевины и аммиака. Кроме того, в крови увеличивается содержание разветвленных аминокислот. Причинами служат усиление распада белков и снижение их синтеза, а также повышенное поступление этих аминокислот в кровь из печени.

В исследовании DCCT сравнивалось влияние интенсивной и обычной инсулинотерапии на риск и скорость развития ранних сосудистых и неврологических осложнений инсулинозависимого сахарного диабета (DCCT Research Group, 1993). У больных, получавших интенсивную инсулинотерапию, уровень глюкозы плазмы старались поддерживать как можно ближе к норме, для чего использовали не менее трех инъекций инсулина в сутки или носимый дозатор инсулина. Обычная инсулинотера-пия инсулинотерапия подразумевала одну или две инъекции инсулина в сутки. Исследователи хотели ответить на два вопроса, для чего были сформированы две группы больных. Во-первых, позволяет ли интенсивная инсулинотерапия предупредить развитие хронических осложнений сахарного диабета, в частности ретинопатии, нефропатии и нейропатии (группа первичной профилактики)? Во-вторых, позволяет ли она замедлить прогрессирование уже имеющихся осложнений (группа терапевтического вмешательства)?

Были получены однозначные результаты. В группе первичной профилактики интенсивная инсулинотерапия снижала риск диабетической ретинопатии на 76% по сравнению с обычной инсулинотерапией. В группе терапевтического вмешательства интенсивная инсулинотерапия замедляла прогрессирование диабетической ретинопатии на 54%. Что касается диабетической нефропатии, то интенсивная инсулинотерапия снижала ее риск на 34% и замедляла прогрессирование на 43% по сравнению с обычной инсулинотерапией. И риск диабетической нейропатии, и скорость ее прогрессирования под действием интенсивной инсулинотерапии снижались примерно на 60%. В обеих группах интенсивная инсулинотерапия уменьшала риск гипер-холестеринемии гиперхолестеринемии на 34%. Из-за сравнительно молодого возраста больных предполагалось, что различий в риске и скорости развития макроангиопатических осложнений (инсульта, гангрены, инфаркта миокарда) выявлено не будет. Однако интенсивная инсулинотерапия снижала риск и этих осложнений — на 41% в обеих группах. Таким образом, стало ясно, что ежедневный жесткий контроль уровня глюкозы в крови способен значительно уменьшить риск и скорость развития хронических осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. Дальнейшее наблюдение за участниками исследования показало, что риск диабетической ретинопатии и нейропатии остается сниженным как минимум на протяжении 4 лет, даже если больные отказываются от интенсивной инсулинотерапии (DCCT Research Group, 2000).

Токсическое действие гипергликемии на ткани может быть опосредовано накоплением в них продуктов неферментативного гликозилирования или осмотически активных шестиатомных спиртов, в частности сорбитола; не исключено также, что глюкоза сама нарушает клеточный метаболизм (Brownlee, 1995). Для оценки тяжести гипергликемии измеряют концентрацию соединений глюкозы с гемоглобином. Гликозилированный гемоглобин А 1с образуется при неферментативном гликозилировании N-концевого остатка валина (Brownlee, 1995). Т 1/2 глико-зилированного гемоглобина А1С соответствует Тр эритроцитов (примерно 30 сут). Продукция гликозилирован-ного гемоглобина прямо пропорциональна концентрации глюкозы и времени ее воздействия на белок, поэтому концентрация гликозилированного гемоглобина А1с в крови отражает степень гипергликемии на протяжении весьма длительного периода (4—12 нед, предшествующих анализу). Например, подъем уровня гликозилированного гемоглобина А1с с 5 до 10% означает, что средняя концентрация глюкозы в крови на протяжении указанного периода была в два раза выше. Этот показатель широко используется для оценки эффективности лечения сахарного диабета. У страдающих сахарным диабетом беременных с той же целью можно определять другие гли-козилированные белки, обладающие несколько меньшими Т1/2, например гликозилированный альбумин.