4702
правки
Изменения
Новая страница: «== Кортикостероиды - показания к применению == В большинстве случаев не существует четких…»
== Кортикостероиды - показания к применению ==
В большинстве случаев не существует четких рекомендаций по применению глюкокортикоидов (за исключением заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности). Однако большой клинический опыт позволяет предложить ряд принципов их назначения. Учитывая разнообразие и тяжесть возможных побочных эффектов, перед началом глюкокортикоидной терапии необходимо в каждом случае тщательно взвешивать ее преимущества и недостатки. При любом заболевании для каждого больного следует эмпирически подбирать дозы, обеспечивающие нужное лечебное действие, и периодически пересматривать их по мере изменения симптомов заболевания или развития побочных эффектов. Одна, даже большая, доза глюкокортикоидов почти безопасна, да и кратковременный (до 1 нед) лечебный курс в отсутствие противопоказаний не может принести вреда. Если лечение длится свыше 1 нед, наблюдается зависящее от его продолжительности и дозы препарата нарастание риска побочного действия. За исключением заместительной терапии, глюкокортикоиды не являются средствами специфического лечения какого-либо заболевания; они оказывают лишь паллиативный эффект за счет своего противовоспалительного и иммуносупрессивного действия. Наконец, внезапная отмена глюкокортикоидов после длительного их применения сопряжена со значительным риском ятрогенной надпочечниковой недостаточности, которая может оказаться смертельной.
Эти принципы необходимо учитывать в клинической практике. Для длительного лечения глюкокортикоидами подбирают наименьшую эффективную дозу. Если глюкокортикоиды применяют с целью облегчения боли или других симптомов в отсутствие непосредственной угрозы жизни больного, не следует добиваться полного их устранения. Напротив, дозу препаратов постепенно уменьшают, пока симптомы вновь не усилятся, что и позволяет определить наименьшую эффективную дозу. После достижения нужного лечебного действия стараются заменить глюкокортикоиды другими препаратами, например НПВС. Если заболевание угрожает жизни (как, например, пузырчатка), начальная доза глюкокортикоидов должна быть достаточно большой, чтобы быстро вывести больного из опасного состояния. В отсутствие быстрого эффекта дозу удваивают или утраивают. Снижать дозу после устранения опасных симптомов можно лишь в условиях постоянного и строгого наблюдения за состоянием больного. Во всех случаях необходимо тщательно взвешивать, что представляет для больного большую опасность: само заболевание или побочные эффекты глюкокортикоидов.
Безопасность однократного введения терапевтической дозы глюкокортикоидов оправдывает их применение у тяжелых больных при подозрении на надпочечниковую недостаточность.
Если надпочечниковая недостаточность действительно имеется, то однократное в/в введение глюкокортикоида может спасти жизнь больного и позволяет выиграть время для установления окончательного диагноза. Если же надпочечниковой недостаточности нет, то единичное введение глюкокортикоидов существенного вреда не принесет
Короткие курсы глюкокортикоидной терапии можно назначать и при заболеваниях, непосредственно не угрожающих жизни больного. В то же время продолжительные курсы и высокие дозы глюкокортикоидов применяют, как правило, лишь при смертельно опасных заболеваниях. Иногда, если больному угрожает инвалидность, это правило можно нарушить.
Для смягчения побочных эффектов глюкокортикоидов предложены различные схемы их введения. Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему уменьшается при приеме препаратов короткого действия (например, преднизона) через день. В ряде случаев такая схема обеспечивает достаточный лечебный эффект. При скоротечных нарушениях с вовлечением иммунной системы (таких, как острое отторжение трансплантата, некротизируюший гломерулонефрит и волчаночный нефрит) часто начинают с импульсной терапии высокими дозами глюкокортикоидов (например, 1 —1,5 г/сут метилпреднизолона в течение 3 сут) (Boumpas etal., 1993). Преимущества импульсной терапии как части длительного лечения еще предстоит оценить.
== Заместительная терапия ==
Надпочечниковая недостаточность может быть следствием структурных или функциональных нарушений как коркового вещества надпочечников (первичная надпочечниковая недостаточность), так и аденогипофиза или гипоталамуса (вторичная надпочечниковая недостаточность). В развитых странах причиной первичной надпочечниковой недостаточности чаще всего служит их аутоиммунное поражение, тогда как в развивающихся — туберкулез. Другие причины включают адреналэктомию, двустороннее кровоизлияние в надпочечники, СПИД и Х-сцепленнуюадренолейкодистро-фию (Carey 1997). Вторичная надпочечниковая недостаточность протекает обычно менее тяжело, чем первичная.
== Острая надпочечниковая недостаточность ==
Для этого угрожающего жизни состояния характерны симптомы поражения ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), обезвоживание, гипонатриемия, гиперкалиемия, слабость, сонливость и артериальная гипотония. Острая надпочечниковая недостаточность обычно возникает вследствие поражения самих надпочечников, а не гипофиза или гипоталамуса и часто бывает следствием отмены глюкокортикоидов, применявшихся в больших дозах или длительное время (ятрогенная надпочечниковая недостаточность). Один из признаков первичного поражения надпочечников — гиперпигментация кожи.
Неотложные лечебные мероприятия при острой надпочечниковой недостаточности включают в/в введение физиологического раствора с добавлением 5% глюкозы и глюкокортикоидов, а также этиотропное лечение инфекции, травмы или кровотечения, вызвавших это состояние. Поскольку при надпочечниковой недостаточности часто страдает функция сердечно-сосудистой системы, необходимо следить за тем, чтобы у больного не развилась гиперволемия, проявляющаяся ростом центрального венозного давления или отеком легких. Сначала гидрокортизон вводят в/в струйно в дозе 100 мг, затем — путем длительной инфузии со скоростью 100 мгза каждые 8 ч. При этом доза препарата приблизительно соответствует максимальной суточной секреции кортизола при стрессе, причем гидрокортизон в этих дозах обладает и достаточной минералокортикоидной активностью. По мере стабилизации состояния можно переходить на в/м инъекции гидрокортизона по 25 мг каждые 6—8 ч. Затем лечение проводят так же, как и при хронической надпочечниковой недостаточности (см. ниже).
Если полной уверенности в диагнозе острой надпочечниковой недостаточности нет, то вместо гидрокортизона вводят 4 мг дексаметазона (в виде натриевой соли дексаметазона фосфата), поскольку дексаметазон не мешает определению концентрации кортизола в плазме, в том числе проведению пробы с АКТГ (тетракозактидом). Отсутствие реакции на введение тетракозактида патогномонично для надпочечниковой недостаточности. Часто определяют и сывороточную концентрацию АКТГ, так как это позволяет выяснить причину надпочечниковой недостаточ ности.
== Хроническая надпочечниковая недостаточность ==
При хронической надпочечниковой недостаточности наблюдаются те же симптомы, что и при острой, но выраженные гораздо слабее. Больные нуждаются в ежедневном введении глюкокортикоидов. Обычно для заместительной терапии используют гидрокортизон по 20—30 мг/сут. Применяют также кортизон в дозах 25—37,5 мг/сут, который приобретает активность, превращаясь в кортизол под действием 11β-гидроксистероиддегидрогеназы. Для имитации нормального суточного ритма секреции кортизола глюкокортикоиды обычно назначают дробно: две трети суточной дозы утром и одну треть вечером. Клинические наблюдения показывают, что даже небольшой избыток глюкокортикоидов в ходе заместительной терапии может снижать плотность костной ткани (Zelissen et al.,1994). Учитывая последние данные о суточной продукции кортизола (Esteban et al., 1991), многие специалисты рекомендуют делить суточную дозу гидрокортизона (20 мг) на два (например, 15 мг утром и 5 мг вечером) или 3 приема (например, 10 мг утром, 5 мг днем и 5 мг вечером). Другие предпочитают использовать длительно действующие препараты — преднизон или дексаметазон, так как ни одна схема с приемом препаратов короткого действия не воспроизводит физиологического повышения сывороточной концентрации кортизола, который регистрируется еще до утреннего пробуждения. Преимущество какой-либо из этих схем не подтверждено. Хотя жизнь некоторых больных с первичной надпочечниковой недостаточностью удается поддерживать с помощью одного лишь гидрокортизона (при нормальном потреблении поваренной соли), большинство из них нуждаются и в минералокортикоидах. Обычно назначают флудрокортизон внутрь по 0,05—0,2 мг/сут. При вторичной надпочечниковой недостаточности, как правило, можно ограничиться только гидрокортизоном, так как вырабатывающая минералокортикоиды клубочковая зона коры надпочечников в этих случаях не страдает. Лечение апитуи-таризма необходимо начинать с введения глюкокортикоидов, а не тиреоидных гормонов, поскольку последние могут спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность.
Об адекватности заместительной глюкокортикоидной терапии судят на основании клинических критериев и результатов лабораторных исследований. Большое значение как при первичной, так и при вторичной надпочечниковой недостаточности, имеет субъективная оценка больным своего состояния. Надежными показателями адекватности заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности служат исчезновение гиперпигментации кожи и нормализация водно-электролитного баланса. При передозировке у взрослых возникают признаки синдрома Кушинга, а у детей — задержка роста. Об эффективности лечения первичной надпочечниковой недостаточности можно судить по сывороточной концентрации АКТГ: утром она не должна быть снижена, но и не должна превышать 100 пг/мл (20 пмоль/л).
Некоторые эндокринологи рекомендуют в течение суток проводить многократное определение сывороточной концентрации кортизола или концентрации свободного кортизола в моче, но этот подход чаще используют в научных исследованиях, чем в обычной клинической практике.
На фоне препаратов, ускоряющих метаболизм глюкокортикоидов (например, фенитоина, барбитуратов, рифампицина), нередко приходится увеличивать дозы глюкокортикоидов. Коррекция дозы необходима также при сопутствующих заболеваниях и стрессе, причем больные должны знать об этом. Всем больным с надпочечниковой недостаточностью следует носить специальный браслет или иметь при себе медицинскую карточку с указанием диагноза и схемы лечения. Легкие сопутствующие заболевания требуют удвоения дозы глюкокортикоидов. При возникновении тошноты и рвоты, препятствующих приему глюкокортикоидов внутрь, больные должны обратиться к врачу. Крайне важно также, чтобы больные и члены их семей в тяжелых случаях умели парентерально ввести дексаметазон (4 мг п/к или в/м), после чего немедленно обратиться за медицинской помощью. Опыт подсказывает необходимость изменения доз глюкокортикоидов и в случае проведения плановой или неотложной хирургической операции у больных с надпочечниковой недостаточностью. Вводимые дозы при этом должны соответствовать максимальной суточной секреции кортизола (200 мг) или превышать ее. Как правило, используют парентеральное введение гидрокортизона по 100 мг каждые 6—8 ч. После операции дозу каждый день уменьшают вдвое, пока она не достигнет уровня, обычного для поддерживающей терапии. Хотя, согласно некоторым данным, повышение доз не увеличивает выживаемости больных даже при больших операциях (Glowniak and Lo-riaux, 1997), в настоящее время в клинике используется именно этот подход.
== Врожденная гиперплазия коры надпочечников ==
Этим термином обозначают группу наследственных заболеваний, при которых снижена активность того или иного фермента синтеза кортикостероидов. Нарушение продукции кортизола, альдостерона или их обоих приводит к усилению секреции АКТГ и (или) ангиотензина II. В результате возрастает продукция тех гормонально-активных стероидов, которые образуются до заблокированного этапа стероидогенеза. Клинические проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников, лабораторные данные и способы лечения этого состояния зависят от того, активность какого фермента снижена (общее обсуждение различных форм врожденной гиперплазии коры надпочечников см. Donohoue et al., 2000).
Примерно у 90% больных врожденная гиперплазия коры надпочечников обусловлена мутациями гена CYP21B, кодирующего 21-гидроксилазу (New, 1998). На основании клинической картины выделяют две формы заболевания: классическую, при которой активность фермента резко снижена и заболевание проявляется в детстве, и неклассическую, которая проявляется после полового созревания симптомами небольшого избытка андрогенов — гирсутизмом, аменореей, бесплодием и угрями. У девочек с классической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников (если не проводилось пренатальное лечение глюкокортикоидами) наружные половые органы при рождении часто напоминают мужские (женский псевдо-гермафродитизм), что обусловлено повышенной продукцией надпочечниковых андрогенов на ранних стадиях половой дифференцировки. У мальчиков при рождении наружные половые органы в норме, но вторичные половые признаки могут появляться раньше (изосексуальное преждевременное половое развитие). В детстве и мальчики, и девочки с врожденной гиперплазией коры надпочечников растут быстрее сверстников, но в зрелом возрасте рост таких больных снижен из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста.
У некоторых больных с классической врожденной гиперплазией коры надпочечников недостаточность фермента настолько выражена, что сказывается и на продукции альдостерона. В таких случаях уменьшается задержка натрия в организме (синдром потери соли). Иногда наблюдается резкое падение АД вследствие гиповолемии. Для предотвращения этого опасного для жизни осложнения (особенно у мальчиков, у которых при рождении отклонения отсутствуют) в ряде стран проводят массовые обследования новорожденных с целью выявить повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона — субстрата 21-гидроксилазы.
Все больные с классической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников нуждаются в заместительной терапии гидрокортизоном или его аналогами, а при наличии синдрома потери соли — еще и в минерало-кортикоидах. Задача лечения — не только восстановление нормального уровня кортикостероидов, но и подавление избыточной секреции АКТГ, приводящей к гиперпродукции надпочечниковых андрогенов. В типичных случаях назначают гидрокортизон внутрь в дозе примерно 0,6 мг/кг/сут, разделенной на 2 или 3 приема. В качестве минералокортикоида применяют флудрокортизон (0,05—0,2 мг/сут). Многие специалисты рекомендуют также давать ребенку, пока он еще не может есть твердую пищу, раствор поваренной соли (в сутки по одной пятой чайной ложки поваренной соли, растворенной в питательной смеси). Об эффективности лечения судят по прибавке в весе и в росте, концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме и уровню АД. Повышенная активность ренина плазмы указывает, что доза минералокортикоидов слишком низка. Резкое ускорение роста свидетельствует о недостаточном подавлении гипофиза и об усиленной секреции андрогенов, тогда как отставание в росте —
== О передозировке глюкокортикоидов ==
Современные методы пренатальной диагностики недостаточности 21-гидроксилазы создают возможность глюкокортикоидной терапии еще до рождения, что позволяет избежать в дальнейшем хирургической коррекции наружных половых органов у девочек (New, 1998). Чтобы подавить продукцию надпочечниковых андрогенов у плода, женщинам из группы риска следует начинать прием глюкокортикоидов (например, дексаметазона по 20 мкг/кг внутрь) ранее 10-й недели беременности, еще до установления окончательного диагноза. После определения генотипа плода и его пола поступают следующим образом: если плод мужского пола или у плода имеется хотя бы один нормальный аллель CYP21B, то прием стероидов прекращают; если же у плода женского пола обнаруживают генетический дефект обоих аллелей, то глюкокортикоидную терапию продолжают вплоть до родов. У матери прием глюкокортикоидов может вызвать артериальную гипертонию, прибавку в весе, отеки и перепады настроения. Теоретически не исключено, что пренатальное воздействие глюкокортикоидов неблагоприятно скажется на развитии плода, но до сих пор такие эффекты не описаны.
== Применение при неэндокринных заболеваниях ==
Ниже вкратце обсуждается использование глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях, не затрагивающих непосредственно гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Приводимые примеры не исчерпывают список таких заболеваний, а лишь иллюстрируют принципы применения глюкокортикоидов в этих случаях. В зависимости от характера и тяжести заболевания дозы глюкокортикоидов существенно различаются. Для удобства будут приведены приблизительные дозы типичного глюкокор-тикоида (как правило, преднизона). Это не означает, что данный препарат обладает преимуществами перед другими аналогичными средствами; он упоминается здесь лишь в качестве примера.
=== Ревматические болезни ===
Глюкокортикоиды широко используются в лечении многих ревматических болезней и служат основой лечения наиболее тяжелых воспалительных заболеваний (таких, как системная красная волчанка) и различных васкули-тов (таких, как узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера и гигантоклеточный артериит). Начальные дозы глюкокортикоидов в этих случаях должны быть достаточно большими, чтобы быстро ослабить симптомы и уменьшить повреждение тканей. Лечение часто начинают с преднизона (1 мг/кг/сут дробно); затем обычно переходят на однократный прием препарата с постепенным снижением дозы до наименьшей эффективной, о чем судят по клиническим показателям.
По поводу использования глюкокортикоидов при ревматоидном артрите существуют разногласия, так как длительное применение этих средств сопряжено с тяжелыми побочными эффектами. Некоторые специалисты рекомендуют применять глюкокортикоиды лишь временно и лишь тогда, когда болезнь прогрессирует, несмотря на физиотерапию и прием Н П ВС. В таких случаях глюкокортикоиды позволяют выиграть время, пока не проявится эффект медленно действующих средств, таких, как метотрексат или препараты золота. Обычно начальная доза преднизона составляет 5—10 мг/сут. При обострении болезни дозу преднизона или аналогичного препарата увеличивают до 20—40 мг/сут, а затем быстро снижают. Полного устранения симптомов добиваться не следует. Периодически проверяют, как сказывается на симптоматике небольшое снижение дозы преднизона (примерно на 1 мг/сут каждые 2—3 нед), причем лечение продолжают и другими средствами, что позволяет снизить дозу глюкокортикоида. Если поражены один или несколько суставов, можно прибегнуть к внутрисуставному введению глюкокортикоидов. В зависимости от размера сустава обычно вводят 5—20 мгтриамцинолона или эквивалентные дозы другого препарата.
При невоспалительных дегенеративных заболеваниях (например, деформирующем остеоартрозе) или различных местных болевых синдромах (например, тендинитах или бурситах) в периоды обострения можно использовать местные инъекции глюкокортикоидов. Эти инъекции не следует делать слишком часто. При многократных внутрисуставных инъекциях глюкокортикоидов велик риск безболезненного разрушения сустава, напоминающего нейрогенную артропатию (сустав Шарко). Чтобы снизить этот риск, продолжительность интервалов между внутрисуставными инъекциями должна быть не менее 3 мес.
Глюкокортикоиды — часто всочетании сдругими иммунодепрессантами (например, циклофосфамидом) — важный компонент лечения большинства васкулитов. При некоторых вас-кулитах (например, при узелковом периартериите), в патогенезе которых, вероятно, играет роль вирус гепатита В, глюкокортикоиды следуют применять с осторожностью. Хотя глюкокортикоиды в этих случаях также показаны, но существует возможность (по крайней мере, теоретическая) обострения вирусной инфекции из-за угнетения иммунной системы. Постепенное уменьшение доз и переход на прием препаратов через день проще осуществить при использовании глюкокортикоидов короткого действия (таких, как преднизон и метилпреднизолон), чем препаратов длительного действия (таких, как дексаметазон). Принципам лечения основных васкулитов посвящена монография Weisman and Weinblatt (1995).
=== Болезни почек ===
Применение глюкокортикоидов при болезнях почек также вызывает серьезные разногласия. Нефротический синдром вследствие болезни минимальных изменений, как правило, легко поддается лечению глюкокортикоидами, и в настоящее время они считаются препаратами первого ряда для лечения этого заболевания у взрослых и детей. В течение первых нед назначают преднизон по 1 —2 мг/кг; затем на протяжении 6—8 нед дозу постепенно уменьшают. Некоторые нефрологи рекомендуют применять глюкокортикоиды через день. У 85% больных через 2—3 нед появляются объективные признаки улучшения (уменьшение протеинурии), а через 3 месяца ремиссия возникает более чем у 95% больных. Отмена глюкокортикоидов часто приводит к рецидиву с возобновлением протеинурии. Больных с повторными рецидивами считают резистентными к глюкокортикоидам и в таких случаях обычно назначают другие иммунодепрессанты, например азатиоприн или цикло-фосфамид. При волчаночном нефрите обычно также применяют глюкокортикоиды.
Исследование роли глюкокортикоидов при других болезнях почек, таких, как мембранозная нефропатия, мезангиокапил-лярный гломерулонефрит или фокальный гломерулосклероз, дали неоднозначные результаты. В клинической практике при этих заболеваниях часто назначают пробное лечение глюкокортикоидами, проверяя его эффективность по лабораторным показателям. При мембранозной нефропатии многие нефрологи назначают глюкокортикоиды (например, преднизон по 120 мг) через день в течение 8—10 нед с последующим постепенным снижением дозы на протяжении 1—2 мес.
=== Аллергические реакции ===
Необходимо помнить, что глюкокортикоиды начинают действовать не сразу, и поэтому при тяжелых аллергических реакциях (например, аллергических реакциях немедленного типа) без промедления вводят адреналин: взрослым — 0,5 мл раствора 1:1000 в/м или n/к, при необходимости с интервалами в 15 мин вводят еще до трех таких же доз. В качестве дополнения к основным методам лечения глюкокортикоиды в соответствующих дозах подавляют симптомы и других аллергических реакций (например, сезонного ринита, сывороточной болезни, крапивницы, контактного дерматита, реакций на лекарственные средства и укусы пчел, а также отека Квинке).
В тяжелых случаях глюкокортикоиды вводят в/в (метилпредни-золон по 125 мг каждые 6 ч или эквивалентную дозу другого препарата). В менее тяжелых случаях обычно назначают Н,-блокаторы. При аллергическом рините помогает также интраназальное введение глюкокортикоидов.
=== Бронхиальная астма ===
Глюкокортикоиды часто назначают при бронхиальной астме (гл. 28). Иногда их используют и при ХОЗЛ, особенно с астматическим компонентом, но при бронхиальной астме глюкокортикоиды действуют гораздо эффективнее. Все более широкое применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме отражает постепенное признание роли воспаления в патогенезе этого заболевания (Goldstein et al., 1994). При тяжелых, требующих госпитализации приступах бронхиальной астмы высокие дозы глюкокортикоидов вводят парентерально, несмотря на то что эти препараты начинают действовать лишь через 6— 12 ч. Вначале вводят метилпреднизолон по 60—120 мг в/в каждые 6 ч (или эквивалентные дозы других стероидов), а после устранения приступа применяют преднизон по 40—60 мг/сут внутрь. Затем дозы постепенно уменьшают вплоть до полной отмены глюкокортикоидов через 10—14 сут после начала лечения. В дальнейшем, как правило, больные получают свое обычное лечение.
При менее тяжелых приступах бронхиальной астмы (как и при обострениях ХОЗЛ) часто назначают глюкокортикоиды внутрь короткими курсами: взрослым — преднизон по 40— 60 мг/сут в течение 5 сут; при необходимости прием меньших доз продолжают еще неделю. После устранения приступа дозы глюкокортикоидов быстро снижают, что обычно не приводит к выраженным побочным эффектам. Через 1—2 нед функция надпочечников, как правило, полностью восстанавливается. В тяжелых случаях бронхиальной астмы (или, реже, ХОЗЛ), которые не поддаются лечению другими средствами, может потребоваться длительное применение глюкокортикоидов. Как всегда, следует использовать наименьшие эффективные дозы и тщательно следить за состоянием больного при отмене препарата. Учитывая опасность длительного лечения глюкокортикоидами, очень важно регистрировать объективные признаки их действия (например, улучшение показателей функции внешнего дыхания). Кроме того, длительную глюкокортикоидную терапию следует проводить только тогда, когда другие средства неэффективны (гл. 28).
Во многих случаях прием глюкокортикоидов внутрь можно частично или полностью заменить ингаляцией; для этого чаще всего используют беклометазон, триамцинолон, флунизолид или будесонид (Barnes, 1995). При умеренно тяжелой бронхиальной астме у детей многие врачи рекомендуют ингаляцию глюкокортикоидов вместо перорального приема теофиллина, поскольку длительное применение этого препарата может вызвать психические нарушения (гл. 28). Правильное ингаляционное введение глюкокортикоидов снижает повышенную реактивность бронхов, но слабее подавляет функцию надпочечников, чем пероральный прием этих средств. Иногда развивается дисфония или кандидоз полости рта и глотки, но риск таких побочных эффектов можно значительно снизить, уменьшая оседание препарата в полости рта с помощью буферных насадок или полоскания. Подробнее о применении глюкокортикоидов при бронхиальной астме см. гл. 28.
=== Инфекционные болезни ===
Несмотря на иммуносупрессивные свойства глюкокортикоидов, их все же применяют при некоторых инфекционных болезнях (McGowan et al., 1992). Яркий тому пример — пневмоцистная пневмония с умеренной или тяжелой гипоксией у больных СПИДом. Использование глюкокортикоидов на фоне антибиотикотерапии увеличивает оксигенацию тканей и снижает риск дыхательной недостаточности и смертность у таких больных. Сходным образом при менингите, вызванном Haemophilus influenzae типа В, глюкокортикоиды отчетливо снижают риск поздних неврологических осложнений у детей в возрасте 2 мес и старше.
=== Глазные болезни ===
Применение глюкокортикоидов при глазных болезнях обсуждается в гл. 66. Глюкокортикоиды часто используют для подавления воспаления, и правильное их применение помогает спасти зрение. При поражении конъюнктивы, склеры и переднего отдела глаза глюкокортикоиды применяют местно; введение препарата в конъюнктивальный мешок создает нужную концентрацию в водянистой влаге. При поражении заднего отдела глаза глюкокортикоиды приходится вводить системно. Назначение этих средств при глазных болезнях требует консультации офтальмолога.
Обычно назначают дексаметазон по 2 капли 0,1% раствора в конъюнктивальный мешок каждые 4 ч днем, а на ночь — тот же препарат виде 0,05% глазной мази. При воспалении заднего отдела глаза назначают преднизон по 30 мг/сут внутрь дробно или эквивалентные дозы другого глюкокортикоида.
Глазные препараты глюкокортикоидов часто (особенно у больных глаукомой) повышают внутриглазное давление, которое после отмены лечения не всегда нормализуется. Поэтому при применении глюкокортикоидов в качестве глазных средств в течение 2 нед и более нужно следить за внутриглазным давлением.
Местное применение глюкокортикоидов у больных с бактериальными, вирусными или грибковыми конъюнктивитами может маскировать признаки распространения инфекции, что грозит полной потерей зрения. При кератите, вызванном вирусом простого герпеса, глюкокортикоиды противопоказаны, так как прогрессирование заболевания может приводить к необратимому помутнению роговицы. Не следует местно применять глюкокортикоиды и при механических травмах и царапинах глаз, поскольку эти вещества замедляют заживление и способствуют распространению инфекции.
Глюкокортикоиды обладают выраженным лечебным действием при разнообразных дерматитах. Существует множество препаратов для наружного применения, содержащих глюкокортикоиды в разных концентрациях. При зудящих дерматитах обычно используют гидрокортизон в виде 1% мази 2 раза в сутки. Эффективность выше, если поверх мази накладывают окклюзионную повязку. К сожалению, при этом увеличивается и всасывание препарата в кровь, что особенно опасно при нанесении на воспаленные участки кожи более активных глюкокортикоидов. При тяжелых острых дерматозах или обострении хронических дерматозов используют системное введение глюкокортикоидов. Обычно в таких случаях назначают преднизон по 40 мг/сут. При пузырчатке системное введение глюкокортикоидов может быть жизненно необходимым, причем дозы преднизона достигают 120 мг/сут. Медикаментозное лечение кожных болезней обсуждается в гл. 65.
=== Заболевания ЖКТ ===
Глкжокортикоиды показаны в отдельных случаях неспецифического язвенного колита и болезни Крона (гл. 39), когда не помогает обычное лечение (покой, диета и сульфасалазин). Наибольший эффект глкжокортикоиды оказывают при обострении (Stein and Hanauer, 1999). В легких случаях неспецифического язвенного колита может помочь введение гидрокортизона (100 мг) в клизмах. При выраженном обострении болезни часто назначают преднизон (10—30 мг/сут) внутрь. При тяжелом течении неспецифического язвенного колита, сопровождающемся лихорадкой, анемией, потерей аппетита и веса, следует использовать большие дозы преднизона (60— 120 мг/сут). Иногда тяжелые осложнения неспецифического язвенного колита или болезни Крона развиваются, несмотря на глюкокортикоидную терапию, причем последняя может маскировать симптомы перфорации язвы и перитонита.
Побочные эффекты в меньшей степени свойственны будесониду, очень активному синтетическому глюкокортикоиду, который разрушается при первом прохождении через печень. Прием будесонида в медленно растворяющихся капсулах (9 мг/сут) способствует доставке препарата в подвздошную и восходящую ободочную кишку (Greenberg et al., 1994). При неспецифическом язвенном колите будесонид назначают и в клизмах. В США будесонид при неспецифическом язвенном колите пока не применяют — он используется только как ингаляционное противовоспалительное средство.
=== Заболевания печени ===
Результаты применения глюкокортикоидов при заболеваниях печени весьма противоречивы. Глюко-кортикоиды несомненно оказывают благоприятное действие при хроническом активном гепатите: гистологическая ремиссия обнаруживается у 80% больных, получающих преднизон (начальная доза 40—60 мг/сут; после снижения активности аминотрансфераз дозу уменьшают до поддерживающей — 7,5— 10 мг/сут). Целесообразность применения глюкокортикоидов при алкогольном поражении печени не совсем ясна. Самые последние исследования, включающие метаанализ полученных ранее данных, свидетельствуют о благоприятном действии преднизолона (40 мг/сут в течение 4 нед) при тяжелом течении болезни (например, при печеночной энцефалопатии) в отсутствие желудочно-кишечных кровотечений (McCullough and O’Connor, 1998). Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении. При тяжелом поражении печени вместо преднизона, который приобретает активность лишь после биохимической модификации в печени, следует использовать преднизолон.
=== Злокачественные новообразования ===
Благодаря цитотоксическому действию на лимфоциты глкжокортикоиды используют в химиотерапии острого лимфолейкоза и лимфом. Чаще всего эти средства применяют в составе полихимиотерапии. Химиотерапия злокачественных новообразований обсуждается в гл. 52. Раньше глкжокортикоиды широко назначали при паранеопла-стической гиперкальциемии, но в настоящее время их вытеснили более эффективные дифосфонаты.
=== Отек головного мозга ===
Глкжокортикоиды способствуют умешению или предотвращению отека головного мозга при паразитарных инфекциях или новообразованиях, особенно метастазирующих. Хотя эти средства часто применяют при отеке головного мозга, связанном с травмой или инсультом, контролируемые клинические испытания не подтверждают их благоприятного действия в этих случаях.
=== Саркоидоз ===
Глюкокортикоиды (например, преднизон в дозе около 1 мг/кг/сут или эквивалентные дозы других препаратов) вызывают при этом заболевании ремиссию. Поддерживающие дозы преднизона, которые часто приходится вводить долгое время, могут составлять всего 10 мг/сут. Как и в других случаях длительной глюкокортикоидной терапии в дозах, превышающих нормальную суточную продукцию кортизола, при таком лечении возрастает риск вторичного туберкулеза. Поэтому больные с положительными туберкулиновыми пробами или другими признаками туберкулеза должны профилактически полу, чать противотуберкулезные средства.
=== Тромбоцитопения ===
При тромбоцитопении преднизон (0,5 мг/кг) уменьшает риск кровотечений. В более тяжелых случаях и в начале лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры применяют более высокие дозы преднизона (1 — 1,5 мг/кг). Больным со стойкой идиопатической тромбоцитопенической пурпурой может помочь импульсная высокодозная глюкокортикоидная терапия.
=== Аутоиммунная гемолитическая анемия ===
При этом состоянии для которого характерна положительная проба Кумбса, применяют преднизон (1 мг/кг/сут). При тяжелом гемолизе дозы увеличивают, а по мере ослабления анемии — снижают. В случае успеха поддерживающую терапию малыми дозами иногда продолжают в течение нескольких месяцев.
=== Трансплантация органов ===
Во время операции вводят большие дозы преднизона (50—100 мг) вместе с другими иммунодепрессантами; большинство больных в дальнейшем нуждаются в поддерживающей терапии, включающей низкие дозы глкжокортикоидов (гл. 53).
=== Травмы спинного мозга ===
Кооперированные испытания продемонстрировали значительное уменьшение неврологических нарушений у больных с травмой спинного мозга, которым в первые 8 ч после травмы вводили большие дозы метилпреднизолона — 30 мг/кг струйно с последующей инфузией со скоростью 5,4мг/кг/ч в течение 23 ч (Bracken et al., 1997). Эффект этих высоких доз может быть связан с защитой клеток от действия свободных радикалов, образующихся при ишемии и реперфузии.
== Диагностическое применение глюкокортикоидов ==
Глкжокортикоиды используют не только в лечебных, но и в диагностических целях. Чтобы выяснить, действительно ли клинические признаки гиперкортизолемии связаны с повышенной продукцией кортизола, проводят короткую пробу с дексаметазоном. В 23:00 больной получает 1 мг дексаметазона внутрь, а в 8:00 на следующее утро определяют сывороточную концентрацию кортизола. Падение ее ниже 5 мкг% указывает на отсутствие синдрома Кушинга.
Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга используют длинную пробу с дексаметазоном. В первые 2 сут определяют базальный уровень кортизола, затем на протяжении 2 сут больной принимает по 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч. В норме и при повышении уровня кортизола вследствие ожирения или стресса дексаметазон резко снижает уровень кортизола, но при синдроме Кушинга этот показатель остается повышенным. На следующей стадии пробы больной в течение 2 сут принимает по 2 мг препарата каждые 6 ч. В случае гипофизарного синдрома Кушинга (болезни Кушинга) уровень кортизола снижается. В случае эктопической продукции АКТГ или опухоли коры надпочечников этого, как правило, не происходит. Однако в некоторых случаях эктопической продукции АКТГ, особенно при карциноиде бронхов, дексаметазон все же снижает уровень кортизола.
В большинстве случаев не существует четких рекомендаций по применению глюкокортикоидов (за исключением заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности). Однако большой клинический опыт позволяет предложить ряд принципов их назначения. Учитывая разнообразие и тяжесть возможных побочных эффектов, перед началом глюкокортикоидной терапии необходимо в каждом случае тщательно взвешивать ее преимущества и недостатки. При любом заболевании для каждого больного следует эмпирически подбирать дозы, обеспечивающие нужное лечебное действие, и периодически пересматривать их по мере изменения симптомов заболевания или развития побочных эффектов. Одна, даже большая, доза глюкокортикоидов почти безопасна, да и кратковременный (до 1 нед) лечебный курс в отсутствие противопоказаний не может принести вреда. Если лечение длится свыше 1 нед, наблюдается зависящее от его продолжительности и дозы препарата нарастание риска побочного действия. За исключением заместительной терапии, глюкокортикоиды не являются средствами специфического лечения какого-либо заболевания; они оказывают лишь паллиативный эффект за счет своего противовоспалительного и иммуносупрессивного действия. Наконец, внезапная отмена глюкокортикоидов после длительного их применения сопряжена со значительным риском ятрогенной надпочечниковой недостаточности, которая может оказаться смертельной.
Эти принципы необходимо учитывать в клинической практике. Для длительного лечения глюкокортикоидами подбирают наименьшую эффективную дозу. Если глюкокортикоиды применяют с целью облегчения боли или других симптомов в отсутствие непосредственной угрозы жизни больного, не следует добиваться полного их устранения. Напротив, дозу препаратов постепенно уменьшают, пока симптомы вновь не усилятся, что и позволяет определить наименьшую эффективную дозу. После достижения нужного лечебного действия стараются заменить глюкокортикоиды другими препаратами, например НПВС. Если заболевание угрожает жизни (как, например, пузырчатка), начальная доза глюкокортикоидов должна быть достаточно большой, чтобы быстро вывести больного из опасного состояния. В отсутствие быстрого эффекта дозу удваивают или утраивают. Снижать дозу после устранения опасных симптомов можно лишь в условиях постоянного и строгого наблюдения за состоянием больного. Во всех случаях необходимо тщательно взвешивать, что представляет для больного большую опасность: само заболевание или побочные эффекты глюкокортикоидов.
Безопасность однократного введения терапевтической дозы глюкокортикоидов оправдывает их применение у тяжелых больных при подозрении на надпочечниковую недостаточность.
Если надпочечниковая недостаточность действительно имеется, то однократное в/в введение глюкокортикоида может спасти жизнь больного и позволяет выиграть время для установления окончательного диагноза. Если же надпочечниковой недостаточности нет, то единичное введение глюкокортикоидов существенного вреда не принесет
Короткие курсы глюкокортикоидной терапии можно назначать и при заболеваниях, непосредственно не угрожающих жизни больного. В то же время продолжительные курсы и высокие дозы глюкокортикоидов применяют, как правило, лишь при смертельно опасных заболеваниях. Иногда, если больному угрожает инвалидность, это правило можно нарушить.
Для смягчения побочных эффектов глюкокортикоидов предложены различные схемы их введения. Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему уменьшается при приеме препаратов короткого действия (например, преднизона) через день. В ряде случаев такая схема обеспечивает достаточный лечебный эффект. При скоротечных нарушениях с вовлечением иммунной системы (таких, как острое отторжение трансплантата, некротизируюший гломерулонефрит и волчаночный нефрит) часто начинают с импульсной терапии высокими дозами глюкокортикоидов (например, 1 —1,5 г/сут метилпреднизолона в течение 3 сут) (Boumpas etal., 1993). Преимущества импульсной терапии как части длительного лечения еще предстоит оценить.
== Заместительная терапия ==
Надпочечниковая недостаточность может быть следствием структурных или функциональных нарушений как коркового вещества надпочечников (первичная надпочечниковая недостаточность), так и аденогипофиза или гипоталамуса (вторичная надпочечниковая недостаточность). В развитых странах причиной первичной надпочечниковой недостаточности чаще всего служит их аутоиммунное поражение, тогда как в развивающихся — туберкулез. Другие причины включают адреналэктомию, двустороннее кровоизлияние в надпочечники, СПИД и Х-сцепленнуюадренолейкодистро-фию (Carey 1997). Вторичная надпочечниковая недостаточность протекает обычно менее тяжело, чем первичная.
== Острая надпочечниковая недостаточность ==
Для этого угрожающего жизни состояния характерны симптомы поражения ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), обезвоживание, гипонатриемия, гиперкалиемия, слабость, сонливость и артериальная гипотония. Острая надпочечниковая недостаточность обычно возникает вследствие поражения самих надпочечников, а не гипофиза или гипоталамуса и часто бывает следствием отмены глюкокортикоидов, применявшихся в больших дозах или длительное время (ятрогенная надпочечниковая недостаточность). Один из признаков первичного поражения надпочечников — гиперпигментация кожи.
Неотложные лечебные мероприятия при острой надпочечниковой недостаточности включают в/в введение физиологического раствора с добавлением 5% глюкозы и глюкокортикоидов, а также этиотропное лечение инфекции, травмы или кровотечения, вызвавших это состояние. Поскольку при надпочечниковой недостаточности часто страдает функция сердечно-сосудистой системы, необходимо следить за тем, чтобы у больного не развилась гиперволемия, проявляющаяся ростом центрального венозного давления или отеком легких. Сначала гидрокортизон вводят в/в струйно в дозе 100 мг, затем — путем длительной инфузии со скоростью 100 мгза каждые 8 ч. При этом доза препарата приблизительно соответствует максимальной суточной секреции кортизола при стрессе, причем гидрокортизон в этих дозах обладает и достаточной минералокортикоидной активностью. По мере стабилизации состояния можно переходить на в/м инъекции гидрокортизона по 25 мг каждые 6—8 ч. Затем лечение проводят так же, как и при хронической надпочечниковой недостаточности (см. ниже).
Если полной уверенности в диагнозе острой надпочечниковой недостаточности нет, то вместо гидрокортизона вводят 4 мг дексаметазона (в виде натриевой соли дексаметазона фосфата), поскольку дексаметазон не мешает определению концентрации кортизола в плазме, в том числе проведению пробы с АКТГ (тетракозактидом). Отсутствие реакции на введение тетракозактида патогномонично для надпочечниковой недостаточности. Часто определяют и сывороточную концентрацию АКТГ, так как это позволяет выяснить причину надпочечниковой недостаточ ности.
== Хроническая надпочечниковая недостаточность ==
При хронической надпочечниковой недостаточности наблюдаются те же симптомы, что и при острой, но выраженные гораздо слабее. Больные нуждаются в ежедневном введении глюкокортикоидов. Обычно для заместительной терапии используют гидрокортизон по 20—30 мг/сут. Применяют также кортизон в дозах 25—37,5 мг/сут, который приобретает активность, превращаясь в кортизол под действием 11β-гидроксистероиддегидрогеназы. Для имитации нормального суточного ритма секреции кортизола глюкокортикоиды обычно назначают дробно: две трети суточной дозы утром и одну треть вечером. Клинические наблюдения показывают, что даже небольшой избыток глюкокортикоидов в ходе заместительной терапии может снижать плотность костной ткани (Zelissen et al.,1994). Учитывая последние данные о суточной продукции кортизола (Esteban et al., 1991), многие специалисты рекомендуют делить суточную дозу гидрокортизона (20 мг) на два (например, 15 мг утром и 5 мг вечером) или 3 приема (например, 10 мг утром, 5 мг днем и 5 мг вечером). Другие предпочитают использовать длительно действующие препараты — преднизон или дексаметазон, так как ни одна схема с приемом препаратов короткого действия не воспроизводит физиологического повышения сывороточной концентрации кортизола, который регистрируется еще до утреннего пробуждения. Преимущество какой-либо из этих схем не подтверждено. Хотя жизнь некоторых больных с первичной надпочечниковой недостаточностью удается поддерживать с помощью одного лишь гидрокортизона (при нормальном потреблении поваренной соли), большинство из них нуждаются и в минералокортикоидах. Обычно назначают флудрокортизон внутрь по 0,05—0,2 мг/сут. При вторичной надпочечниковой недостаточности, как правило, можно ограничиться только гидрокортизоном, так как вырабатывающая минералокортикоиды клубочковая зона коры надпочечников в этих случаях не страдает. Лечение апитуи-таризма необходимо начинать с введения глюкокортикоидов, а не тиреоидных гормонов, поскольку последние могут спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность.
Об адекватности заместительной глюкокортикоидной терапии судят на основании клинических критериев и результатов лабораторных исследований. Большое значение как при первичной, так и при вторичной надпочечниковой недостаточности, имеет субъективная оценка больным своего состояния. Надежными показателями адекватности заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности служат исчезновение гиперпигментации кожи и нормализация водно-электролитного баланса. При передозировке у взрослых возникают признаки синдрома Кушинга, а у детей — задержка роста. Об эффективности лечения первичной надпочечниковой недостаточности можно судить по сывороточной концентрации АКТГ: утром она не должна быть снижена, но и не должна превышать 100 пг/мл (20 пмоль/л).
Некоторые эндокринологи рекомендуют в течение суток проводить многократное определение сывороточной концентрации кортизола или концентрации свободного кортизола в моче, но этот подход чаще используют в научных исследованиях, чем в обычной клинической практике.
На фоне препаратов, ускоряющих метаболизм глюкокортикоидов (например, фенитоина, барбитуратов, рифампицина), нередко приходится увеличивать дозы глюкокортикоидов. Коррекция дозы необходима также при сопутствующих заболеваниях и стрессе, причем больные должны знать об этом. Всем больным с надпочечниковой недостаточностью следует носить специальный браслет или иметь при себе медицинскую карточку с указанием диагноза и схемы лечения. Легкие сопутствующие заболевания требуют удвоения дозы глюкокортикоидов. При возникновении тошноты и рвоты, препятствующих приему глюкокортикоидов внутрь, больные должны обратиться к врачу. Крайне важно также, чтобы больные и члены их семей в тяжелых случаях умели парентерально ввести дексаметазон (4 мг п/к или в/м), после чего немедленно обратиться за медицинской помощью. Опыт подсказывает необходимость изменения доз глюкокортикоидов и в случае проведения плановой или неотложной хирургической операции у больных с надпочечниковой недостаточностью. Вводимые дозы при этом должны соответствовать максимальной суточной секреции кортизола (200 мг) или превышать ее. Как правило, используют парентеральное введение гидрокортизона по 100 мг каждые 6—8 ч. После операции дозу каждый день уменьшают вдвое, пока она не достигнет уровня, обычного для поддерживающей терапии. Хотя, согласно некоторым данным, повышение доз не увеличивает выживаемости больных даже при больших операциях (Glowniak and Lo-riaux, 1997), в настоящее время в клинике используется именно этот подход.
== Врожденная гиперплазия коры надпочечников ==
Этим термином обозначают группу наследственных заболеваний, при которых снижена активность того или иного фермента синтеза кортикостероидов. Нарушение продукции кортизола, альдостерона или их обоих приводит к усилению секреции АКТГ и (или) ангиотензина II. В результате возрастает продукция тех гормонально-активных стероидов, которые образуются до заблокированного этапа стероидогенеза. Клинические проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников, лабораторные данные и способы лечения этого состояния зависят от того, активность какого фермента снижена (общее обсуждение различных форм врожденной гиперплазии коры надпочечников см. Donohoue et al., 2000).
Примерно у 90% больных врожденная гиперплазия коры надпочечников обусловлена мутациями гена CYP21B, кодирующего 21-гидроксилазу (New, 1998). На основании клинической картины выделяют две формы заболевания: классическую, при которой активность фермента резко снижена и заболевание проявляется в детстве, и неклассическую, которая проявляется после полового созревания симптомами небольшого избытка андрогенов — гирсутизмом, аменореей, бесплодием и угрями. У девочек с классической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников (если не проводилось пренатальное лечение глюкокортикоидами) наружные половые органы при рождении часто напоминают мужские (женский псевдо-гермафродитизм), что обусловлено повышенной продукцией надпочечниковых андрогенов на ранних стадиях половой дифференцировки. У мальчиков при рождении наружные половые органы в норме, но вторичные половые признаки могут появляться раньше (изосексуальное преждевременное половое развитие). В детстве и мальчики, и девочки с врожденной гиперплазией коры надпочечников растут быстрее сверстников, но в зрелом возрасте рост таких больных снижен из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста.
У некоторых больных с классической врожденной гиперплазией коры надпочечников недостаточность фермента настолько выражена, что сказывается и на продукции альдостерона. В таких случаях уменьшается задержка натрия в организме (синдром потери соли). Иногда наблюдается резкое падение АД вследствие гиповолемии. Для предотвращения этого опасного для жизни осложнения (особенно у мальчиков, у которых при рождении отклонения отсутствуют) в ряде стран проводят массовые обследования новорожденных с целью выявить повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона — субстрата 21-гидроксилазы.
Все больные с классической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников нуждаются в заместительной терапии гидрокортизоном или его аналогами, а при наличии синдрома потери соли — еще и в минерало-кортикоидах. Задача лечения — не только восстановление нормального уровня кортикостероидов, но и подавление избыточной секреции АКТГ, приводящей к гиперпродукции надпочечниковых андрогенов. В типичных случаях назначают гидрокортизон внутрь в дозе примерно 0,6 мг/кг/сут, разделенной на 2 или 3 приема. В качестве минералокортикоида применяют флудрокортизон (0,05—0,2 мг/сут). Многие специалисты рекомендуют также давать ребенку, пока он еще не может есть твердую пищу, раствор поваренной соли (в сутки по одной пятой чайной ложки поваренной соли, растворенной в питательной смеси). Об эффективности лечения судят по прибавке в весе и в росте, концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме и уровню АД. Повышенная активность ренина плазмы указывает, что доза минералокортикоидов слишком низка. Резкое ускорение роста свидетельствует о недостаточном подавлении гипофиза и об усиленной секреции андрогенов, тогда как отставание в росте —
== О передозировке глюкокортикоидов ==
Современные методы пренатальной диагностики недостаточности 21-гидроксилазы создают возможность глюкокортикоидной терапии еще до рождения, что позволяет избежать в дальнейшем хирургической коррекции наружных половых органов у девочек (New, 1998). Чтобы подавить продукцию надпочечниковых андрогенов у плода, женщинам из группы риска следует начинать прием глюкокортикоидов (например, дексаметазона по 20 мкг/кг внутрь) ранее 10-й недели беременности, еще до установления окончательного диагноза. После определения генотипа плода и его пола поступают следующим образом: если плод мужского пола или у плода имеется хотя бы один нормальный аллель CYP21B, то прием стероидов прекращают; если же у плода женского пола обнаруживают генетический дефект обоих аллелей, то глюкокортикоидную терапию продолжают вплоть до родов. У матери прием глюкокортикоидов может вызвать артериальную гипертонию, прибавку в весе, отеки и перепады настроения. Теоретически не исключено, что пренатальное воздействие глюкокортикоидов неблагоприятно скажется на развитии плода, но до сих пор такие эффекты не описаны.
== Применение при неэндокринных заболеваниях ==
Ниже вкратце обсуждается использование глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях, не затрагивающих непосредственно гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Приводимые примеры не исчерпывают список таких заболеваний, а лишь иллюстрируют принципы применения глюкокортикоидов в этих случаях. В зависимости от характера и тяжести заболевания дозы глюкокортикоидов существенно различаются. Для удобства будут приведены приблизительные дозы типичного глюкокор-тикоида (как правило, преднизона). Это не означает, что данный препарат обладает преимуществами перед другими аналогичными средствами; он упоминается здесь лишь в качестве примера.
=== Ревматические болезни ===
Глюкокортикоиды широко используются в лечении многих ревматических болезней и служат основой лечения наиболее тяжелых воспалительных заболеваний (таких, как системная красная волчанка) и различных васкули-тов (таких, как узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера и гигантоклеточный артериит). Начальные дозы глюкокортикоидов в этих случаях должны быть достаточно большими, чтобы быстро ослабить симптомы и уменьшить повреждение тканей. Лечение часто начинают с преднизона (1 мг/кг/сут дробно); затем обычно переходят на однократный прием препарата с постепенным снижением дозы до наименьшей эффективной, о чем судят по клиническим показателям.
По поводу использования глюкокортикоидов при ревматоидном артрите существуют разногласия, так как длительное применение этих средств сопряжено с тяжелыми побочными эффектами. Некоторые специалисты рекомендуют применять глюкокортикоиды лишь временно и лишь тогда, когда болезнь прогрессирует, несмотря на физиотерапию и прием Н П ВС. В таких случаях глюкокортикоиды позволяют выиграть время, пока не проявится эффект медленно действующих средств, таких, как метотрексат или препараты золота. Обычно начальная доза преднизона составляет 5—10 мг/сут. При обострении болезни дозу преднизона или аналогичного препарата увеличивают до 20—40 мг/сут, а затем быстро снижают. Полного устранения симптомов добиваться не следует. Периодически проверяют, как сказывается на симптоматике небольшое снижение дозы преднизона (примерно на 1 мг/сут каждые 2—3 нед), причем лечение продолжают и другими средствами, что позволяет снизить дозу глюкокортикоида. Если поражены один или несколько суставов, можно прибегнуть к внутрисуставному введению глюкокортикоидов. В зависимости от размера сустава обычно вводят 5—20 мгтриамцинолона или эквивалентные дозы другого препарата.
При невоспалительных дегенеративных заболеваниях (например, деформирующем остеоартрозе) или различных местных болевых синдромах (например, тендинитах или бурситах) в периоды обострения можно использовать местные инъекции глюкокортикоидов. Эти инъекции не следует делать слишком часто. При многократных внутрисуставных инъекциях глюкокортикоидов велик риск безболезненного разрушения сустава, напоминающего нейрогенную артропатию (сустав Шарко). Чтобы снизить этот риск, продолжительность интервалов между внутрисуставными инъекциями должна быть не менее 3 мес.
Глюкокортикоиды — часто всочетании сдругими иммунодепрессантами (например, циклофосфамидом) — важный компонент лечения большинства васкулитов. При некоторых вас-кулитах (например, при узелковом периартериите), в патогенезе которых, вероятно, играет роль вирус гепатита В, глюкокортикоиды следуют применять с осторожностью. Хотя глюкокортикоиды в этих случаях также показаны, но существует возможность (по крайней мере, теоретическая) обострения вирусной инфекции из-за угнетения иммунной системы. Постепенное уменьшение доз и переход на прием препаратов через день проще осуществить при использовании глюкокортикоидов короткого действия (таких, как преднизон и метилпреднизолон), чем препаратов длительного действия (таких, как дексаметазон). Принципам лечения основных васкулитов посвящена монография Weisman and Weinblatt (1995).
=== Болезни почек ===
Применение глюкокортикоидов при болезнях почек также вызывает серьезные разногласия. Нефротический синдром вследствие болезни минимальных изменений, как правило, легко поддается лечению глюкокортикоидами, и в настоящее время они считаются препаратами первого ряда для лечения этого заболевания у взрослых и детей. В течение первых нед назначают преднизон по 1 —2 мг/кг; затем на протяжении 6—8 нед дозу постепенно уменьшают. Некоторые нефрологи рекомендуют применять глюкокортикоиды через день. У 85% больных через 2—3 нед появляются объективные признаки улучшения (уменьшение протеинурии), а через 3 месяца ремиссия возникает более чем у 95% больных. Отмена глюкокортикоидов часто приводит к рецидиву с возобновлением протеинурии. Больных с повторными рецидивами считают резистентными к глюкокортикоидам и в таких случаях обычно назначают другие иммунодепрессанты, например азатиоприн или цикло-фосфамид. При волчаночном нефрите обычно также применяют глюкокортикоиды.
Исследование роли глюкокортикоидов при других болезнях почек, таких, как мембранозная нефропатия, мезангиокапил-лярный гломерулонефрит или фокальный гломерулосклероз, дали неоднозначные результаты. В клинической практике при этих заболеваниях часто назначают пробное лечение глюкокортикоидами, проверяя его эффективность по лабораторным показателям. При мембранозной нефропатии многие нефрологи назначают глюкокортикоиды (например, преднизон по 120 мг) через день в течение 8—10 нед с последующим постепенным снижением дозы на протяжении 1—2 мес.
=== Аллергические реакции ===
Необходимо помнить, что глюкокортикоиды начинают действовать не сразу, и поэтому при тяжелых аллергических реакциях (например, аллергических реакциях немедленного типа) без промедления вводят адреналин: взрослым — 0,5 мл раствора 1:1000 в/м или n/к, при необходимости с интервалами в 15 мин вводят еще до трех таких же доз. В качестве дополнения к основным методам лечения глюкокортикоиды в соответствующих дозах подавляют симптомы и других аллергических реакций (например, сезонного ринита, сывороточной болезни, крапивницы, контактного дерматита, реакций на лекарственные средства и укусы пчел, а также отека Квинке).
В тяжелых случаях глюкокортикоиды вводят в/в (метилпредни-золон по 125 мг каждые 6 ч или эквивалентную дозу другого препарата). В менее тяжелых случаях обычно назначают Н,-блокаторы. При аллергическом рините помогает также интраназальное введение глюкокортикоидов.
=== Бронхиальная астма ===
Глюкокортикоиды часто назначают при бронхиальной астме (гл. 28). Иногда их используют и при ХОЗЛ, особенно с астматическим компонентом, но при бронхиальной астме глюкокортикоиды действуют гораздо эффективнее. Все более широкое применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме отражает постепенное признание роли воспаления в патогенезе этого заболевания (Goldstein et al., 1994). При тяжелых, требующих госпитализации приступах бронхиальной астмы высокие дозы глюкокортикоидов вводят парентерально, несмотря на то что эти препараты начинают действовать лишь через 6— 12 ч. Вначале вводят метилпреднизолон по 60—120 мг в/в каждые 6 ч (или эквивалентные дозы других стероидов), а после устранения приступа применяют преднизон по 40—60 мг/сут внутрь. Затем дозы постепенно уменьшают вплоть до полной отмены глюкокортикоидов через 10—14 сут после начала лечения. В дальнейшем, как правило, больные получают свое обычное лечение.
При менее тяжелых приступах бронхиальной астмы (как и при обострениях ХОЗЛ) часто назначают глюкокортикоиды внутрь короткими курсами: взрослым — преднизон по 40— 60 мг/сут в течение 5 сут; при необходимости прием меньших доз продолжают еще неделю. После устранения приступа дозы глюкокортикоидов быстро снижают, что обычно не приводит к выраженным побочным эффектам. Через 1—2 нед функция надпочечников, как правило, полностью восстанавливается. В тяжелых случаях бронхиальной астмы (или, реже, ХОЗЛ), которые не поддаются лечению другими средствами, может потребоваться длительное применение глюкокортикоидов. Как всегда, следует использовать наименьшие эффективные дозы и тщательно следить за состоянием больного при отмене препарата. Учитывая опасность длительного лечения глюкокортикоидами, очень важно регистрировать объективные признаки их действия (например, улучшение показателей функции внешнего дыхания). Кроме того, длительную глюкокортикоидную терапию следует проводить только тогда, когда другие средства неэффективны (гл. 28).
Во многих случаях прием глюкокортикоидов внутрь можно частично или полностью заменить ингаляцией; для этого чаще всего используют беклометазон, триамцинолон, флунизолид или будесонид (Barnes, 1995). При умеренно тяжелой бронхиальной астме у детей многие врачи рекомендуют ингаляцию глюкокортикоидов вместо перорального приема теофиллина, поскольку длительное применение этого препарата может вызвать психические нарушения (гл. 28). Правильное ингаляционное введение глюкокортикоидов снижает повышенную реактивность бронхов, но слабее подавляет функцию надпочечников, чем пероральный прием этих средств. Иногда развивается дисфония или кандидоз полости рта и глотки, но риск таких побочных эффектов можно значительно снизить, уменьшая оседание препарата в полости рта с помощью буферных насадок или полоскания. Подробнее о применении глюкокортикоидов при бронхиальной астме см. гл. 28.
=== Инфекционные болезни ===
Несмотря на иммуносупрессивные свойства глюкокортикоидов, их все же применяют при некоторых инфекционных болезнях (McGowan et al., 1992). Яркий тому пример — пневмоцистная пневмония с умеренной или тяжелой гипоксией у больных СПИДом. Использование глюкокортикоидов на фоне антибиотикотерапии увеличивает оксигенацию тканей и снижает риск дыхательной недостаточности и смертность у таких больных. Сходным образом при менингите, вызванном Haemophilus influenzae типа В, глюкокортикоиды отчетливо снижают риск поздних неврологических осложнений у детей в возрасте 2 мес и старше.
=== Глазные болезни ===
Применение глюкокортикоидов при глазных болезнях обсуждается в гл. 66. Глюкокортикоиды часто используют для подавления воспаления, и правильное их применение помогает спасти зрение. При поражении конъюнктивы, склеры и переднего отдела глаза глюкокортикоиды применяют местно; введение препарата в конъюнктивальный мешок создает нужную концентрацию в водянистой влаге. При поражении заднего отдела глаза глюкокортикоиды приходится вводить системно. Назначение этих средств при глазных болезнях требует консультации офтальмолога.
Обычно назначают дексаметазон по 2 капли 0,1% раствора в конъюнктивальный мешок каждые 4 ч днем, а на ночь — тот же препарат виде 0,05% глазной мази. При воспалении заднего отдела глаза назначают преднизон по 30 мг/сут внутрь дробно или эквивалентные дозы другого глюкокортикоида.
Глазные препараты глюкокортикоидов часто (особенно у больных глаукомой) повышают внутриглазное давление, которое после отмены лечения не всегда нормализуется. Поэтому при применении глюкокортикоидов в качестве глазных средств в течение 2 нед и более нужно следить за внутриглазным давлением.
Местное применение глюкокортикоидов у больных с бактериальными, вирусными или грибковыми конъюнктивитами может маскировать признаки распространения инфекции, что грозит полной потерей зрения. При кератите, вызванном вирусом простого герпеса, глюкокортикоиды противопоказаны, так как прогрессирование заболевания может приводить к необратимому помутнению роговицы. Не следует местно применять глюкокортикоиды и при механических травмах и царапинах глаз, поскольку эти вещества замедляют заживление и способствуют распространению инфекции.
Глюкокортикоиды обладают выраженным лечебным действием при разнообразных дерматитах. Существует множество препаратов для наружного применения, содержащих глюкокортикоиды в разных концентрациях. При зудящих дерматитах обычно используют гидрокортизон в виде 1% мази 2 раза в сутки. Эффективность выше, если поверх мази накладывают окклюзионную повязку. К сожалению, при этом увеличивается и всасывание препарата в кровь, что особенно опасно при нанесении на воспаленные участки кожи более активных глюкокортикоидов. При тяжелых острых дерматозах или обострении хронических дерматозов используют системное введение глюкокортикоидов. Обычно в таких случаях назначают преднизон по 40 мг/сут. При пузырчатке системное введение глюкокортикоидов может быть жизненно необходимым, причем дозы преднизона достигают 120 мг/сут. Медикаментозное лечение кожных болезней обсуждается в гл. 65.
=== Заболевания ЖКТ ===
Глкжокортикоиды показаны в отдельных случаях неспецифического язвенного колита и болезни Крона (гл. 39), когда не помогает обычное лечение (покой, диета и сульфасалазин). Наибольший эффект глкжокортикоиды оказывают при обострении (Stein and Hanauer, 1999). В легких случаях неспецифического язвенного колита может помочь введение гидрокортизона (100 мг) в клизмах. При выраженном обострении болезни часто назначают преднизон (10—30 мг/сут) внутрь. При тяжелом течении неспецифического язвенного колита, сопровождающемся лихорадкой, анемией, потерей аппетита и веса, следует использовать большие дозы преднизона (60— 120 мг/сут). Иногда тяжелые осложнения неспецифического язвенного колита или болезни Крона развиваются, несмотря на глюкокортикоидную терапию, причем последняя может маскировать симптомы перфорации язвы и перитонита.
Побочные эффекты в меньшей степени свойственны будесониду, очень активному синтетическому глюкокортикоиду, который разрушается при первом прохождении через печень. Прием будесонида в медленно растворяющихся капсулах (9 мг/сут) способствует доставке препарата в подвздошную и восходящую ободочную кишку (Greenberg et al., 1994). При неспецифическом язвенном колите будесонид назначают и в клизмах. В США будесонид при неспецифическом язвенном колите пока не применяют — он используется только как ингаляционное противовоспалительное средство.
=== Заболевания печени ===
Результаты применения глюкокортикоидов при заболеваниях печени весьма противоречивы. Глюко-кортикоиды несомненно оказывают благоприятное действие при хроническом активном гепатите: гистологическая ремиссия обнаруживается у 80% больных, получающих преднизон (начальная доза 40—60 мг/сут; после снижения активности аминотрансфераз дозу уменьшают до поддерживающей — 7,5— 10 мг/сут). Целесообразность применения глюкокортикоидов при алкогольном поражении печени не совсем ясна. Самые последние исследования, включающие метаанализ полученных ранее данных, свидетельствуют о благоприятном действии преднизолона (40 мг/сут в течение 4 нед) при тяжелом течении болезни (например, при печеночной энцефалопатии) в отсутствие желудочно-кишечных кровотечений (McCullough and O’Connor, 1998). Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении. При тяжелом поражении печени вместо преднизона, который приобретает активность лишь после биохимической модификации в печени, следует использовать преднизолон.
=== Злокачественные новообразования ===
Благодаря цитотоксическому действию на лимфоциты глкжокортикоиды используют в химиотерапии острого лимфолейкоза и лимфом. Чаще всего эти средства применяют в составе полихимиотерапии. Химиотерапия злокачественных новообразований обсуждается в гл. 52. Раньше глкжокортикоиды широко назначали при паранеопла-стической гиперкальциемии, но в настоящее время их вытеснили более эффективные дифосфонаты.
=== Отек головного мозга ===
Глкжокортикоиды способствуют умешению или предотвращению отека головного мозга при паразитарных инфекциях или новообразованиях, особенно метастазирующих. Хотя эти средства часто применяют при отеке головного мозга, связанном с травмой или инсультом, контролируемые клинические испытания не подтверждают их благоприятного действия в этих случаях.
=== Саркоидоз ===
Глюкокортикоиды (например, преднизон в дозе около 1 мг/кг/сут или эквивалентные дозы других препаратов) вызывают при этом заболевании ремиссию. Поддерживающие дозы преднизона, которые часто приходится вводить долгое время, могут составлять всего 10 мг/сут. Как и в других случаях длительной глюкокортикоидной терапии в дозах, превышающих нормальную суточную продукцию кортизола, при таком лечении возрастает риск вторичного туберкулеза. Поэтому больные с положительными туберкулиновыми пробами или другими признаками туберкулеза должны профилактически полу, чать противотуберкулезные средства.
=== Тромбоцитопения ===
При тромбоцитопении преднизон (0,5 мг/кг) уменьшает риск кровотечений. В более тяжелых случаях и в начале лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры применяют более высокие дозы преднизона (1 — 1,5 мг/кг). Больным со стойкой идиопатической тромбоцитопенической пурпурой может помочь импульсная высокодозная глюкокортикоидная терапия.
=== Аутоиммунная гемолитическая анемия ===
При этом состоянии для которого характерна положительная проба Кумбса, применяют преднизон (1 мг/кг/сут). При тяжелом гемолизе дозы увеличивают, а по мере ослабления анемии — снижают. В случае успеха поддерживающую терапию малыми дозами иногда продолжают в течение нескольких месяцев.
=== Трансплантация органов ===
Во время операции вводят большие дозы преднизона (50—100 мг) вместе с другими иммунодепрессантами; большинство больных в дальнейшем нуждаются в поддерживающей терапии, включающей низкие дозы глкжокортикоидов (гл. 53).
=== Травмы спинного мозга ===
Кооперированные испытания продемонстрировали значительное уменьшение неврологических нарушений у больных с травмой спинного мозга, которым в первые 8 ч после травмы вводили большие дозы метилпреднизолона — 30 мг/кг струйно с последующей инфузией со скоростью 5,4мг/кг/ч в течение 23 ч (Bracken et al., 1997). Эффект этих высоких доз может быть связан с защитой клеток от действия свободных радикалов, образующихся при ишемии и реперфузии.
== Диагностическое применение глюкокортикоидов ==
Глкжокортикоиды используют не только в лечебных, но и в диагностических целях. Чтобы выяснить, действительно ли клинические признаки гиперкортизолемии связаны с повышенной продукцией кортизола, проводят короткую пробу с дексаметазоном. В 23:00 больной получает 1 мг дексаметазона внутрь, а в 8:00 на следующее утро определяют сывороточную концентрацию кортизола. Падение ее ниже 5 мкг% указывает на отсутствие синдрома Кушинга.
Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга используют длинную пробу с дексаметазоном. В первые 2 сут определяют базальный уровень кортизола, затем на протяжении 2 сут больной принимает по 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч. В норме и при повышении уровня кортизола вследствие ожирения или стресса дексаметазон резко снижает уровень кортизола, но при синдроме Кушинга этот показатель остается повышенным. На следующей стадии пробы больной в течение 2 сут принимает по 2 мг препарата каждые 6 ч. В случае гипофизарного синдрома Кушинга (болезни Кушинга) уровень кортизола снижается. В случае эктопической продукции АКТГ или опухоли коры надпочечников этого, как правило, не происходит. Однако в некоторых случаях эктопической продукции АКТГ, особенно при карциноиде бронхов, дексаметазон все же снижает уровень кортизола.