Гормональные противоопухолевые средства
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Гормональные и биотерапевтические средстваПравить
ГлюкокортикоидыПравить
Глюкокортикоидам посвящена статья: Кортикостероиды; здесь мы коснемся лишь их использования при онкологических заболеваниях. Благодаря цитотоксическому воздействию на лимфоциты и способности подавлять их пролиферацию глюкокортикоиды нашли применение при острых лейкозах у детей и лимфомах у детей и взрослых.
При остром лимфолейкозе и остром недифференцируемом лейкозе у детей глюкокортикоиды в 30% случаев вызывают быстрое улучшение и гематологическую ремиссию. Хотя после этого лейкозные клетки часто не удается обнаружить в крови и костном мозге, такие ремиссии обычно непродолжительны. Глюкокортикоиды вызывают ремиссию быстрее, чем антиметаболиты, и к этим двум группам препаратов не возникает перекрестной устойчивости. Поэтому лечение часто начинают с преднизона и винкристина, а затем назначают аспарагиназу в сочетании с одним из антрациклинов или метотрексатом. Глюкокортикоиды входят в схемы химиотерапии, позволяющие излечивать лимфогранулематоз и лимфомы, а также используются при миеломной болезни и хроническом лимфолейкозе; в последнем случае они помогают устранить аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению.
Глюкокортикоиды, главным образом дексаметазон, назначают вместе с лучевой терапией для уменьшения отека верхнего средостения, головного и спинного мозга. Дексаметазон (по 4— 6 мг каждые 6 ч) быстро уменьшает неврологические симптомы при метастазах в головной мозг, однако этот эффект непродолжителен. Резкая отмена препарата чревата быстрым нарастанием симптоматики, поэтому на фоне лучевой терапии или химиотерапии при метастазах в головной мозг прием дексаметазона продолжают. Если лечение помогает, дозу препарата постепенно уменьшают. Противоопухолевое действие глюкокортикоидов связано с активацией внутриклеточных рецепторов, вызывающих экспрессию генов, которые запускают апоптоз.
Разные глюкокортикоиды в эквивалентных дозах одинаково эффективны. Преднизон назначают внутрь в дозе 60— 100 мг/сут и даже выше, через несколько суток дозу начинают снижать, доводя до 20—40 мг/сут. Стремятся достичь минимальной дозы, поддерживающей ремиссию. При длительном лечении глюкокортикоиды вызывают многочисленные побочные эффекты, включая нарушение толерантности к глюкозе, иммунодефицит, остеопороз, изъязвление слизистой ЖКТ и психозы (Кортикостероиды - побочные эффекты).
Ингибиторы ароматазыПравить
АминоглутетимидПравить
Аминоглутетимид был синтезирован как противосудорожное средство, но вскоре выяснилось, что он нарушает образование стероидных гормонов. Препарат ингибирует первую реакцию синтеза кортизола — превращение холестерина в прегненолон. Однако при снижении концентрации кортизола компенсаторно усиливается синтез АКТГ, что в значительной степени нивелирует действие аминоглутетимида. Введение дексаметазона не предотвращает выброс АКТГ, так как аминоглутетимид ускоряет катаболизм дексаметазона. На катаболизм же кортизола аминоглутетимид не влияет, и поэтому сочетание аминоглутетимида и гидрокортизона (препарата кортизола) надежно угнетает синтез эндогенного кортизола (Santen et al., 1980). Аминоглутетимид применялся при синдроме Кушинга на фоне рака коры надпочечников и при метастазируюшем гормонально-зависимом раке молочной железы, устойчивом к другим видам гормональной терапии.
На синтез других надпочечниковых стероидов — включая тестостерон, дигидротестостерон, андростендион, прогестерон и 17-гидроксипрогестерон — аминоглутетимид влияет слабее. Надпочечники не вырабатывают эстрогены, но в постменопаузе и после овариэктомии становятся основным источником их предшественников. В жировой ткани, мышцах, печени и других тканях ароматаза превращает андростендион в эстрон, а тестостерон — в эстрадиол. Ингибируя ароматазу (а именно реакцию гидроксилирования, предшествующую ароматизации), аминоглугетимид блокирует превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях. На фоне аминоглутетимида и гидрокортизона концентрация эстрадиола в плазме и моче снижается этой же степени, что и после адреналэктомии (Santen et al., 1982).
Применение. При метастазирующем раке молочной железы аминоглутетимид назначают внутрь по 125 мг 2 раза в сутки в сочетании с гидрокортизоном (20 мг/сут) в течение 2 нед, далее их дозы повышают соответственно до 250 мг 2 раза в сутки и 40 мг/сут (в несколько приемов, в том числе 20 мг на ночь). Через 2 нед синтез глюкокортикоидов восстанавливается, и гидрокортизон можно отменять. При синдроме Кушинга аминоглутетимид назначают в тех же дозах, но без гидрокортизона; необходимо следить за сывороточной концентрацией кортизола, чтобы подобрать дозу для достаточного подавления функции надпочечников (до 2 r/сут). Иногда бывает достаточно уже 250—500 мг/сут, при этом риск побочного действия ниже.
Аминоглутетимид назначают в основном с целью угнетения ароматазы при раке молочной железы, если опухолевые клетки содержат эстрогеновые рецепторы. Правда, сейчас таким больным обычно назначают тамоксифен, а аминоглутетимид отнесен к гормональной терапии 2—3-й линии. Аминоглутетимид вызывает ремиссию в 37% всех случаев рака молочной железы; в группе больных, у которых опухолевые клетки содержат эстрогеновые рецепторы, вероятность ремиссии достигает 50%. Метастазы в кожу, мягкие ткани и кости подвергаются регрессии чаше, чем метастазы иной локализации. Назначение аминоглутетимида не менее эффективно, чем адреналэктомия и гипофизэктомия.
Побочные эффекты. Ранние побочные эффекты аминоглутетимида включают сонливость, спутанность сознания, атаксию и нечеткость зрения; после 4—6 нед лечения эти явления обычно проходят. Как правило, после 10 сут лечения появляются пятнисто-папулезная сыпь и зуд, проходящие в среднем через 5 сут без отмены препарата. Секреторная активность коры надпочечников и ее реакция на стресс восстанавливаются уже через 36 ч после отмены гидрокортизона, поэтому его отменяют сразу (без постепенного снижения дозы).
Избирательные ингибиторы ароматазыПравить
Для лечения рака молочной железы разработаны два новых класса ингибиторов ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены): аналоги андростендиона форместан и экземестан и производные имидазола анастрозал, ворозол и летрозол (гл. 58). Благодаря возможности приема внутрь, более сильному снижению сывороточной концентрации эстрогенов и меньшей токсичности наибольшее клиническое значение имеет вторая группа (Ellis and Swain, 2001).
Форместан (в США препарат не применяется) вводят по 250 мг в/м 1 раз в 2 нед. Он всасывается медленно, и Т1/2 составляет 5—10 сут. Побочные эффекты включают угри, гирсутизм, кровянистые выделения из влагалища, приливы, эмоциональную лабильность и тошноту. Как и другие ингибиторы ароматазы, форместан вызывает ремиссию у 10—30% больных метастазирующим раком молочной железы, если опухолевые клетки содержат эстрогеновые рецепторы. Его назначают в основном в качестве химиотерапии второй линии при рецидиве опухоли после лечения тамоксифеном.
Экземестан — более мощный стероидный ингибитор ароматазы для приема внутрь, одобренный ФДА. В дозе 25 мг/сут он подавляет активность ароматазы на 98% и снижает концентрации эстрона и эстрадиола в плазме примерно на 90%. Экземестан обладает меньшей андрогенной активностью, чем форместан, но в остальном побочные эффекты обоих препаратов сходны. Значительное количество активных метаболитов экземестана выделяется с мочой, поэтому при ХПН дозу снижают.
Преимущества производных имидазола — возможность приема внутрь, быстрое начало действия, снижение концентрации эстрогенов до невыявляемого уровня, отсутствие андрогенной активности и метаболизм в печени (не требуется снижать дозу при ХПН). Анастрозол и летрозол одобрены ФДА. Т 1/2 анастрозола составляет 50 ч, поэтому его назначают по 1 мг/сут в 1 прием. Летрозол обладает минимальной токсичностью, его обычная доза составляет 2,5 мг/сут. При раке молочной железы, устойчивом к тамоксифену, на фоне летрозола вероятность ремиссии была выше, чем на фоне аминоглутетим ида (18 я и 11%), прогрессирование наступало несколько позже, а выживаемость была больше (Gershanovich et al., 1998). я Проходят клинические испытания, в которых сравниваются тамоксифен и его сочетания с ингибиторами ароматазы в качестве адъювантной терапии. Кроме того, изучается возможность применения ингибиторов ароматазы для профилактики рака молочной железы.
ПрогестагеныПравить
Прогестагены используются в качестве гормональной терапии второй линии при метастазирующем гормонально-зависимом раке молочной железы, а также при рецидиве рака тела матки после операции и лучевой терапии. Наконец, эти препараты улучшают аппетит и самочувствие при кахексии на фоне злокачественных новообразований и СПИДа. Сам прогестерон плохо всасывается при приеме внутрь, а в/м его необходимо вводить в виде масляного раствора. Существуют синтетические аналоги прогестерона. Гидроксипрогестерон вводят в/м по 1 г 1 раз в неделю или чаще, медроксипрогестерон — по 0,4—1 г 1 раз в неделю. Однако чаще применяется мегестрол, 40—320 мг/сут внутрь в несколько приемов. Вероятность ремиссии при раке тела матки составляет около 30%. Чувствительность рака молочной железы к мегестролу зависит от наличия в опухоли прогестероновых рецепторов и эффективности предыдущей гормональной терапии, а также от дозы: при ее повышении до 1600 мг/сут можно добиться повторной ремиссии. На фоне прогестагенов описаны ремиссии метастазирующего рака предстательной железы и почки.
Эстрогены и андрогеныПравить
Эстрогены и андрогены подробно обсуждаются в статьях: Эстрогены и Андрогены, здесь же мы остановимся на их использовании при злокачественных новообразованиях. Применение гормональной терапии основано на том, что пролиферация, жизнедеятельность и целость эпителия некоторых органов, особенно молочной и предстательной желез, требуют присутствия эстрогенов или андрогенов. Опухоли, исходящие из этих органов, часто на то или иное время сохраняют гормональную зависимость, и изменение гормонального фона нередко позволяет замедлить развитие опухоли.
Гормональная терапия рака предстательной железы. Появлению антиандрогенной терапии рака предстательной железы мы во многом обязаны работам Хаггинса и сотр. (Huggins et al., 1941). Хотя это лечение паллиативное, оно продлевает жизнь тысячам больных метастазирующим раком предстательной железы.
Локализованный рак предстательной железы поддается излечению с помощью операции или лучевой терапии, но при наличии отдаленных метастазов основное значение приобретает антиандрогенная терапия. Снизить концентрацию андрогенов или воспрепятствовать их действию позволяют орхиэктомия, антиандрогены и аналоги гонадолиберина (последние применяют чаще всего в сочетании с антиандрогенами или в виде монотерапии; см. ниже).
Антиандрогенная терапия быстро улучшает состояние большинства больных и уменьшает размеры опухоли, эффект длится в среднем 1 год. Основное значение для больного часто имеет уменьшение боли в костях. На фоне лечения улучшаются аппетит и самочувствие, больной прибавляет в весе. Наблюдается частичная регрессия первичной опухоли и метастазов. Показатель эффективности лечения — снижение сывороточной концентрации простатического специфического антигена. Постепенно опухоль вырабатывает устойчивость к антиандрогенной терапии, например за счет утраты или дефекта андрогеновых рецепторов. На измененные рецепторы антиандроген флутамид иногда действует как стимулятор, и его отмена может вести к временной ремиссии.
Гормональная терапия рака молочной железы. Ввиду меньшей токсичности при одинаковой эффективности антиэстрогены (в частности, тамоксифен) заменили эстрогены и андрогены в качестве гормональной терапии первой линии.
Гормональную терапию обычно подбирают эмпирически, однако благодаря развитию эндокринологии появились методы, помогающие предсказать эффект лечения. Клетки, чувствительные к эстрогенам, содержат эстрогеновые рецепторы, выявляемые биохимическими и иммуногистохимическими методами. Опухоли, не содержащие ни эстрогеновых, ни прогестероновых рецепторов, редко поддаются гормональной терапии, но при наличии рецепторов вероятность ремиссии составляет 50% и более, а прогноз в таких случаях лучше независимо от вида лечения.
Гормональная терапия действует медленно, делать выводы о ее эффективности зачастую можно лишь через 8—12 нед. Если достигнута ремиссия, лечение продолжают, пока не появятся признаки ухудшения состояния. Отмена препарата на этой стадии в 30% случаев вновь приводит к ремиссии. Первая ремиссия в среднем длится 1 год, но у некоторых больных сохраняется долгие годы.
АнтиэстрогеныПравить
ТамоксифенПравить
Эффективные и безопасные антиэстрогены, наибольшее значение среди которых имеет избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов тамоксифен, появились сравнительно недавно, но быстро стали основными средствами как при адъювантной терапии, так и при метастазируюшем раке молочной железы. В последнее время установлено, что тамоксифен снижает заболеваемость раком молочной железы в группе риска — при отягощенном семейном анамнезе, возрасте старше 60 лет и предшествующих доброкачественных заболеваниях молочной железы (Fisher etal., 1998).
Механизм действия. Тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за эстрогеновые рецепторы. Связавшись с рецептором, тамоксифен меняет его конформацию и нарушает взаимодействие с эстроген-чувствительным регуляторным элементом ДНК. Под действием эстрогенов опухолевые клетки снижают выработку трансформирующего фактора роста р, который в норме тормозит их пролиферацию по аутокринному механизму. Устраняя этот эффект эстрогенов, тамоксифен препятствует росту опухоли. Кроме того, он снижает образование в опухолевой строме ИФР-1, ускоряющего рост опухоли по паракринному механизму (Jordan and Murphy, 1990). Активность препарата в различных тканях зависит от влияния коактиваторов и корепрессоров: на опухоль он действует как антиэстроген, а на кости и эндометрий — как эстроген. Кроме того, тамоксифен повышает риск тромбозов.
Фармакокинетика. Тамоксифен быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная сывороточная концентрация достигается через 3—7 ч, стационарная сывороточная концентрация устанавливается через 4—6 нед (Jordan, 1982). Основные метаболиты тамоксифена — активный антиэстроген 4-гидрокситамок-сифен и менее активный N-десметилтамоксифен. Оба эти метаболита могут превращаться в 4-гидрокси-Ы-десметилтамоксифен, сохраняющий высокое сродство к эстрогеновым рецепторам. Конечный Т1/2 тамоксифена составляет 7 сут; 4-гидро-кситамоксифен и N-десметилтамоксифен выводятся намного медленнее. Глюкурониды и другие метаболиты тамоксифена выделяются с желчью, вступая в кишечно-печеночный кругооборот. Почки почти не участвуют в их выведении. Применение. Тамоксифен назначают по 20 мг/сут внутрь в 2 приема. Испытывались дозы до 200 мг/сут, однако в высоких дозах тамоксифен вызывает дегенерацию сетчатки.
Тамоксифен — основной препарат для гормональной терапии в постменопаузе при метастазирующем раке молочной железы, если опухолевые клетки содержат эстрогеновые рецепторы, а также для адъювантной гормональной терапии (часто его назначают после химиотерапии).
Тамоксифен используют и в пременопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы. Вероятность ремиссии при этом, по-видимому, та же, что и в постменопаузе. Несмотря на это, предпочтительнее овариэктомия или назначение аналогов гонадолиберина (лейпрорелина или гозерелина), так как в таких случаях прекращается синтез эстрогенов в яичниках. Добавление к тамоксифену аналогов гонадолиберина препятствует выбросу эстрогенов, связанному с действием тамоксифена на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, и повышает вероятность ремиссии и выживаемость (Klijn et al., 2000).
Тамоксифен используют в качестве адъювантной терапии рака молочной железы, если опухолевые клетки содержат эстрогеновые рецепторы. В Шотландском испытании тамоксифена (Breast Cancer Trials Committee, 1987) и исследовании NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organization — Исследование адъювантной терапии тамоксифеном) (Baum, 1988) сравнивались адъювантная терапия тамоксифеном и наблюдение (в первом исследовании — в течение 5 лет, во втором — в течение 2 лет). Выяснилось, что тамоксифен повышает выживаемость; 5 лет адъювантной терапии приносят лучший результат, чем 1 или 2 года (Early Breast CancerTrialists’ Collaborative Group, 1998).
Тамоксифен и его аналог ралоксифен показали высокую эффективность в испытаниях по профилактике рака молочной железы в группе риска (Jordan, 1999). Поводами для этих работ послужили способность тамоксифена предотвращать рак молочной железы у экспериментальных животных и снижение риска метахронного рака молочной железы у женшин на фоне адъювантной гормональной терапии. Поскольку применяемые для профилактики препараты должны быть максимально безопасными, особое внимание в этих исследованиях уделяется поздним побочным действиям тамоксифена, включая тромбозы, рак тела матки и атрофию слизистой влагалища. Чтобы определить место тамоксифена в профилактике рака молочной железы, нужны длительные наблюдения с учетом влияния препарата на качество жизни.
Побочные эффекты. Основные побочные эффекты тамоксифена — приливы, тошнота и рвота. Они проявляются почти у 25% больных, принимающих этот препарат, но лишь изредка вынуждают отменить лечение. В зависимости от возраста с той или иной вероятностью возникают нарушения менструального цикла, выделения из влагалища (в том числе кровянистые), зуд вульвы и дерматит.
Тамоксифен оказывает канцерогенное действие на эндометрий: после 2 лет приема препарата по 20 мг/сут риск рака тела матки возрастает по меньшей мере в 2 раза. На фоне лечения показано ежегодное гинекологическое исследование; женщина должна сообщать врачу о появлении таких симптомов, как боль внизу живота и кровотечение из половых путей (Fisher, 1994).
Тамоксифен повышает риск тромбозов и ТЭЛА. Подобно эстрогенам, он вызывает рак печени у животных, однако о таком действии у людей не сообщалось. Кроме того, препарат откладывается в сетчатке, снижает остроту зрения и иногда приводит к катаракте; риск этих осложнений не установлен (Longstaff et al., 1989).
Тамоксифен оказывает противоопухолевое действие и предотвращает рак молочной железы благодаря антиэстрогенной активности, однако могут быть полезны и его эстрогенные свойства. Так, он замедляет развитие постклимактерического остеопороза (Fomander et al., 1990), а также снижает концентрацию общего холестерина, холестерина ЛПНП и повышает концентрацию апопротеина AI, что может уменьшать риск инфаркта миокарда (Love et al., 1994).
Аналоги гонадолиберинаПравить
Аналоги гонадолиберина — лейпрорелин, гозерелин, трипторелин и бусерелин (в США не применяется) — появились в 1980-х гг. и позволили проводить медикаментозную кастрацию при раке предстательной и молочной желез. Эти препараты оказывают двухфазное действие на гипофиз: вначале они усиливают секрецию ФСГ и ЛГ, но в дальнейшем клетки гипофиза утрачивают чувствительность к стимуляции, прекращая выделять ФСГ и ЛГ. В результате концентрация тестостерона у мужчин падает до уровня, наблюдаемого при хирургической кастрации, а концентрация эстрогенов у женщин — до уровня в постменопаузе. Согласно контролируемым испытаниям, при раке предстательной железы аналоги гонадолиберина также эффективны, какдиэтилстильбэстрол или двусторонняя орхиэкгомия. Однако они менее токсичны, чем эстрогены, и, в отличие от хирургической кастрации, их действие обратимо. Важный побочный эффект — преходящее усугубление симптомов из-за кратковременной стимуляции гипофиза. Это осложнение не требует отмены препарата. Избежать его позволяет одновременное назначение на 2—4 нед антиандрогена (флутамида или бикалутамида, см. ниже); целесообразность длительного комбинированного лечения остается спорной (Eisenbergeret al., 1998; Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2000). Разработаны антагонисты гонадолиберина, не вызывающие первоначального подъема концентрации тестостерона (гл. 56). Для лечения мета-стазирующего рака молочной железы ФДА одобрены лейпрорелин и гозерелин. У женщин в пременопаузе они вызывают ремиссию с той же вероятностью, что и тамоксифен; комбинация аналогов гонадолиберина с тамоксифеном более эффективна, чем каждый из них в отдельности (Klijn et al., 2000). Другие показания к аналогам гонадолиберина — эндометриоз, анемия при миоме матки и истинное преждевременное половое развитие. Основные побочные действия (приливы, потливость, тошнота, слабость, атрофия мышц и остеопороз) связаны со снижением концентрации половых гормонов. При обычном парентеральном применении аналоги гонадолиберина слишком быстро выводятся, поэтому их вводят в виде микрокапсул длительного действия в/м или п/к каждые 4—16 нед.
АнтиандрогеныПравить
Блокаторы андрогеновых рецепторов конкурентно нарушают связывание этих рецепторов с естественными лигандами, благодаря чему эти препараты помогают при раке предстательной железы. Кроме того, антиандрогены позволяют предотвратить усугубление симптомов, связанное с выбросом тестостерона в начале лечения аналогами гонадолиберина. Теоретически блокаторы андрогеновых рецепторов должны усиливать эффект аналогов гонадолиберина, препятствуя действию надпочечниковых андрогенов. Однако, согласно клиническим данным, широкое использование сочетания блокаторов андрогеновых рецепторов с кастрацией не рекомендуется, поскольку риск побочного действия при этом выше, чем при медикаментозной или хирургической кастрации, а эффективность почти одинакова (Eisenberger et al., 1998; Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2000). В качестве лечения первой линии при поздних стадиях рака предстательной железы монотерапия блокаторами андрогеновых рецепторов обычно также не показана.
По химической структуре блокаторы андрогеновых рецепторов делят на стероидные и нестероидные (Reid et al., 1999). Первые являются частичными агонистами андрогеновых рецепторов, вторые же не оказывают такого действия на неизмененные рецепторы. Стероидные блокаторы андрогеновых рецепторов, среди которых наиболее изучены ципротерон и мегестрол (см. выше и гл. 59), проявляют слабые андрогенные свойства и конкурируют с андрогенами за андрогеновые рецепторы в тканях-мишенях. На уровне гипофиза эти препараты имитируют действие прогестагенов и тормозят секрецию Л Г, в результате чего падает синтез тестостерона, стимулируемый ЛГ. Таким образом, снижается уровень тестостерона, что приводит к утрате полового влечения и импотенции, — это одно из главных отличий стероидных и нестероидных блокаторов андрогеновых рецепторов.
К нестероидным блокаторам андрогеновых рецепторов относятся анилиды флутамид, нилутамид и бикалутамид. По-видимому, единственный механизм их цито-статического действия при раке предстательной железы — нарушение перехода андрогеновых рецепторов из цитоплазмы в ядро. Кроме того, препятствуя действию тестостерона в ЦНС, эти препараты устраняют его ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов (Knuth et al., 1984). В результате нестероидные блокаторы андрогеновых рецепторов, назначаемые в виде монотерапии, повышают концентрацию тестостерона и реже вызывают утрату полового влечения и импотенцию, чем стероидные блокаторы.
Первым блокатором андрогеновых рецепторов, нашедшим широкое клиническое применение, стал флутамид. Он окисляется в а-гидроксифлутамид — более мощный блокатор, имеющий Т1/2 около 8 ч. Флутамид назначают по 250 мг внутрь 3 раза в сутки. Он может вызвать понос, рвоту, преходящее поражение печени, снижение полового влечения и потенции, приливы, гинекомастию и мастодинию. Нилутамид в значительной степени метаболизируется в печени и не требует активации. Его Т1/2 составляет 38—40 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки (по 150 мг). Понос при приеме нилутамида наблюдается реже, однако в 25—40% случаев препарат вызывает гемералопию и другие зрительные расстройства, в 5—20% случаев — антабусную реакцию и в 1—2% случаев — экзогенный аллергический альвеолит. Тif бикалутамида составляет 5—6 сут, и он также назначается 1 раз в сутки. В сочетании с аналогами гонадолиберина бикалугамид назначают по 50 мг/сут. Препарат хорошо переносится; основные побочные эффекты — гинекомастия и болезненность сосков. В отличие от флутамида и нилутамида он не имеет специфических побочных эффектов и вызывает понос в 2 раза реже, чем флутамид. Бикалутамид хорошо переносится даже в дозе 200 мг/сут, сейчас испытываются дозы до 600 мг/сут.
Биотерапевтические средстваПравить
Эти средства усиливают защитную реакцию организма на опухоль, влияя на опухолевые клетки опосредованно (например, усиливая противоопухолевый иммунитет) или напрямую (например, вызывая их дифференцировку). Методы генной инженерии значительно облегчили выявление и получение различных белков, регулирующих пролиферацию и другие функции нормальных и опухолевых клеток. В настоящее время применяются или проходят клинические испытания интерфероны (гл. 50 и 53), интерлейкины (гл. 53) и другие ростовые кроветворные факторы (см. ниже и гл. 54) — препараты эритропоэтина (эпоэтины а и Р), Г-КСФ (филграстим) и ГМ-КСФ (сарграмостим), ФНОа, а также моноклональные антитела, например трастузумаби ритуксимаб(см. ниже).
Многие их этих препаратов вошли в клиническую практику. Препараты интерферона а одобрены ФДА для лечения саркомы Капоши при СПИДе, волосатоклеточного лейкоза и остроконечных кондилом, альдеслейкин (ИЛ-2) — для лечения рака почки, филграстим — для профилактики нейтропении на фоне химиотерапии, сарграмостим — для борьбы с недостаточностью кроветворения и для его ускоренного восстановления после аутотрансплантации костного мозга. Трастузумаб используется при раке молочной железы, ритуксимаб — при В-клеточных лимфомах. Другие препараты нашли применение при неонкологических заболеваниях: препараты интерферона β — при рассеянном склерозе, препараты интерферона у — при хронической гранулематозной болезни (гл. 53).
АльдеслейкинПравить
После выделения ИЛ-2 (прежнее название — фактор роста Т-лимфоцитов) были предприняты первые попытки получить цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные в отношении опухолевых клеток (Morgan et al., 1976). Препарат ИЛ-2 альдеслейкин не цитотоксичен, но он активирует противоопухолевый иммунитет. Альдеслейкин испытывался как в виде монотерапии, так и в сочетании с LAK-клетками (Lymphokine-Activated Killer — NK-лимфоциты больного, полученные путем лейкафереза и активированные ИЛ-2). Однако, согласно контролируемым испытаниям, применение LAK-клеток не повышает вероятность ремиссий (Rosenberg et al., 1989). В качестве адоптивной терапии исследовались также инфильтрирующие опухоль лимфоциты, полученные из биоптата опухоли и размноженные in vitro (Rosenberg et al., 1994).
Альдеслейкин быстро выводится из организма (начальный Т|/2 составляет 13 мин, конечный — 85 мин; Konrad et al., 1990), поэтому его назначают в виде длительной в/в инфузии или частого струйного введения. Разработаны и испытываются липосомный ИЛ-2 и ИЛ-2, конъюгированный с полиэтиленглико-лем; предполагается, что эти препараты позволят повысить ИЛ-2 и усилить его действие на лимфоциты в опухоли (Bukows-ki et al., 2001). Лучшие результаты показали схемы с наиболее высокими дозами альдеслейкина: длительные инфузии или струйное введение каждые 8 ч в течение 5 сут с повторением курса с интервалами в 2 нед.
Побочные эффекты ИЛ-2 связаны с активацией и пролиферацией цитотоксических Т-лимфоцитов, которые выделяют другие цитокины (ФНОа, интерфероны) и повреждают сосуды и внутренние органы, вызывая воспаление и повышение сосудистой проницаемости. На фоне максимальных переносимых доз (по 600 000 МЕ/кг каждые 8 ч в течение 5 сут) возможны снижение АД, аритмии, отеки, пререналъная ОПН, повышение активности печеночных ферментов, анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, понос, лихорадка и спутанность сознания (Rosenberg etal., 1989).
В некоторых исследованиях при метастазирующей меланоме и раке почки альдеслейкин вызывал ремиссию у 20—30% больных, причем в 5—10% случаев наблюдались полные ремиссии, достаточно длительные и у отдельных больных продолжающиеся уже более 5 лет.
Сейчас проводятся испытания альдеслейкина при остром миелолейкозе, при котором этот препарат позволяет добиться повторной ремиссии (Meloni et al., 1994). Согласно некоторым ретроспективным исследованиям, введение альдеслейкина после трансплантации костного мозга повышает продолжительность ремиссий (Feferet al., 1993); эти данные сейчас проверяются в контролируемых испытаниях.
Препараты Г-КСФПравить
Филграстим одобрен ФДА для профилактики нейтропении на фоне химиотерапии. Изначально для выделения Г-КСФ и клонирования его гена была использована клеточная линия рака мочевого пузыря (Souza et al., 1986). !n vitro Г-КСФ вызывает пролиферацию клеток гранулоцитарного ряда, а также активирует нейтрофилы, способствуя хемотаксису и антителозависимой клеточной цитотоксичности. На другие ростки кроветворения он не действует. Кроме того, Г - КСФ используют для мобилизации стволовых клеток после химиотерапии.
У здоровых людей и онкологических больных, не получающих химиотерапию, филграстим вызывает небольшое снижение числа нейтрофилов в течение 1 ч после введения, затем происходит дозозависимое (в интервале 1—60 мкг/кг/сут) повышение этого показателя (Morstyn et al., 1989). В клинических испытаниях использование филграстима при высокодозной химиотерапии повышало число нейтрофилов, что позволяло проводить курсы химиотерапии без задержки и снижения доз цитостатиков, уменьшало сроки госпитализации по поводу лихорадки на фоне нейтропении (Gabriloveetal., 1988; Crawford et al., 1991). Однако пока не доказано, что достигаемое таким образом повышение интенсивности дозы влияет на выживаемость.
Обычно филграстим назначают п/к по 5 мкг/кг/сут. Первый раз его вводят через 24 ч после окончания курса химиотерапии; лечение ведут до подъема числа лейкоцитов выше 10 000 мкл'. Такие дозы очень хорошо переносятся; возможна лишь боль в костях, в том числе в поясничном отделе позвоночника, крестце, костях таза и грудине, что связано с пролиферацией клетоки усилением кровотока в костном мозге.
Препараты ГМ-КСФПравить
Сарграмостим вырабатывают дрожжевые грибы, модифицированные методами генной инженерии. Препарат используют при недостаточности кроветворения, в частности для ускоренного восстановления кроветворения после аутотрансплантации костного мозга, а также для сокращения сроков нейтропении после индукционной химиотерапии острого миелолейкоза. ГМ-КСФ впервые был выделен из клеточной линии Т-лимфоцитов человека (Wong et al., 1985). ГМ-КСФ действует на более ранних этапах пролиферации и дифференцировки стволовых клеток, чем Г-КСФ; in vitro он вызывает увеличение числа и усиление фагоцитарной активности не только нейтрофилов, но и макрофагов и эозинофилов (Lopez et al., 1986).
В зависимости от источника препараты ГМ-КСФ бывают негликозилированными (молграмостим, вырабатываемый Escherichia coli) и гликозилированными (сарграмостим, вырабатываемый дрожжевыми грибами). У здоровых людей и онкологических больных, не получающих химиотерапию, ГМ-КСФ вызывает дозозависимое повышение числа нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. При аутотрансплантации костного мозга он ускоряет восстановление числа нейтрофилов и снижает потребность в антибиотиках для лечения лихорадки на фоне нейтропении (Nemunaitisetal., 1991).
Побочные эффекты ГМ-КСФ во многом зависят от того, гли-козилирован препарат или нет. Сарграмостим часто вызывает лихорадку, боль в костях и миалгию. Молграмостим кроме этих явлений может вызывать перикардит, а при первом введении — приливы, снижение АД, гипоксемию и тахикардию. Эти симптомы менее выражены при последующих введениях, но с началом следующего курса лечения их интенсивность опять повышается. Рекомендуемая обычно доза сарграмостима — 250 мкг/м2/сут в виде в/в инфузии в течение 2 ч. Более длительная инфузия и п/к введение, по-видимому, более эффективны.
Моноклональные антителаПравить
Разработка в 1970-х гт. метода слияния клеток мышиной миеломы с В-лимфоцитами открыла возможность получения моноклональных антител, то есть идентичных антител против определенного антигена. Во избежание появления у больного нейтрализующих антител к мышиным белкам в мышиных антителах иногда заменяют домены, не связывающие антиген, на соответствующие домены человеческих антител. Получаемые таким образом гуманизированные антитела используют в качестве иммунодепрессантов, антиагрегантов и противоопухолевых средств. Два таких препарата, трастузумаб и ритуксимаб, нашли применение соответственно при раке молочной железы и В-клеточных лимфомах (Hainsworth, 2000).
Механизм цитотоксического действия этих антител до конца не ясен. Несомненно, вначале происходит связывание антител с антигенами на поверхности опухолевых клеток. Трастузумаб — это антитела к рецептору ЕгЬВ2 из семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Пока не ясно, что лежит в основе действия препарата: активация цитотоксических Т-лимфоцитов, распознающих связанные антитела, или блокада рецептора. Опухолевые клетки содержат рецепторы ЕгЬВ2 примерно в 25% случаев рака молочной железы, причем обычно это наиболее злокачественные опухоли. В первых испытаниях трастузумаб показал лишь умеренную активность при метастазирую-щих опухолях, однако его сочетание с паклитакселом или доксорубицином намного повысило вероятность ремиссии и выживаемость (Norton et al., 1999).
Как и все антитела, в том числе гуманизированные, трастузумаб может вызывать аллергические реакции, проявляющиеся снижением АД, приливами, бронхоспазмом и сыпью. Кроме того, иногда трастузумаб ведет к дисфункции миокарда и сердечной недостаточности, а также усиливает кардиотоксичность доксорубицина. Препарат опасно назначать при сопутствующем поражении легких или метастазах в них, так как описаны отдельные случаи пневмонита с развитием гипоксемии и смертельной легочной недостаточности. Обычно трастузумаб назначают в сочетании с паклитакселом, доцетакселом или вино-рельбином; нагрузочная доза составляет 4 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 90 мин, поддерживающая — 2 мг/кг/нед; при хорошей переносимости нагрузочной дозы поддерживающую дозу вводят в течение 30 мин.
Ритуксимаб — это антитела к CD20, поверхностному антигену практически всех В-клеточных лимфом. При лимфомах низкой степени злокачественности в случае рецидива или устойчивости к стандартному лечению монотерапия ритуксимабом вызывает ремиссию у 40—50% больных (Maloney, 1998). Препарат испытывается и в качестве первой линии лечения лимфом высокой степени злокачественности, для повышения активности его сочетают со стандартной химиотерапией. Путем конъюгации антител к CD20 с радиоактивным йодом (|3|1) был получен тозитумомаб. Он резко угнетает кроветворение, но в сочетании с трансплантацией костного мозга обеспечивает высокую вероятность полных ремиссий при лимфомах, устойчивых к химиотерапии.
Ритуксимаб вводят по 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, всего 4 раза. Побочное действие, как и в случае трастузумаба, связано с аллергическими реакциями; однако, в отличие от трастузумаба, он не вызывает поражения миокарда. Изредка при многократном введении развивается нейтропения.