6102
правки
Изменения
→Острая реакция эндокринной и скелетной систем на физическую нагрузку
В настоящее время установлено, что инсулиноподобные факторы роста в костной ткани происходят из двух источников: а) синтеза de novo клетками, формирующими кость (проостеобласты и терминально дифференцированные остеобласты; б) из системы кровообращения. Некоторые ИФР в костной ткани могут попадать в матрикс по специализированным каналам и синусоидным капиллярам системы микроциркуляции кости (Rosen, Kessenich, 1996; Rosen, Donahue, 1998). Комплексы ИФР с IGFBP обнаруживаются также в окружении костного мозга в тесном контакте с внутренней поверхностью кости. Однако, согласно большинству опубликованных данных, преобладающая основная масса ИФР-I в костной ткаии синтезируется на локальном уровне в остеобластах. Кроме того, во время активного разрушения кости при растворении костного матрикса значительные количества ИФР-I и ИФР-II высвобождаются из связанного состояния (т. е. из комплексов с IGFBP-5 и гидроксиапатитом) (см. рис. 28.2). После этого обе формы ИФР активируют перемещение клеток-предшественников остеобластов и, возможно, незрелых остеокластов к поверхности кости, где происходит процесс перестройки (Rosen, Kessenich, 1996; Rosen, Donahue, 1998; Heaney et al., 1999).
Уровень ИФР-I в крови и костной ткани в значительной степени зависит от особенностей диеты и двигательной активности. Задержка роста « одно из основных проявлений недостаточной энергетической ценности рациона питания у детей, взаимосвязана с существенным снижением уровня ИФР-I в крови, несмотря на повышенный уровень секреции СТГ. Точно так у лиц зрелого возраста при недостатке потребления белковой пищи наблюдается снижение содержания ИФР-I в сыворотке крови (Schurch et al., 1998). Наиболее вероятная причина этого — уменьшение времени жизни мРНК ИФР-I в печени. Однако независимо от механизмов ИФР-I является компонентом завершающего общего пути передачи сигнала, который подвержен влиянию изменений рациона питания и энергетического баланса. Таким образом, этот пептид — важный медиатор ответа скелетной системы на стресс. Эту точку зрения подтверждают результаты проведенного недавно исследования женщин старшего возраста, перенесших перелом костей тазобедренного сустава (т. е. последние стадии остеопороза[[остеопороз]]а). После перелома тазобедренного сустава наблюдается выраженное снижение уровня ИФР-I в сыворотке крови, что может быть результатом плохого питания или недостаточного уровня двигательной активности, а также катаболического состояния (Schurch et al.,1998). Уровень ИФР-I может быть частично восстановлен посредством применения рекомбинантного ИФР-I в комплексе с IGFBP-3 (Boonen et al., 2002). Такая методика лечения после перелома тазобедренного сустава у пациентов старшего возраста позволяет снизить утрату костной ткани и добиться значительного повышения функциональных результатов (Boonen et al., 2002). Эти данные подтверждают значение ИФР-I как циркулирующего в системе кровообращения медиатора, который влияет на реакцию скелетной системы на травмы, особенно в связи с состоянием энергетического баланса организма.
У детей и лиц первого зрелого возраста двигательная активность стимулирует секрецию ИФР-1, что может приводить к повышению уровня ИФР-I в сыворотке крови. В более старшем возрасте этот эффект ослабевает и даже выполнение физических упражнений в течение продолжительного времени не вызывает статистически достоверных изменений уровня ИФР-I в сыворотке. В то же время в отношении двигательной активности следует отметить, что все, снижающее потребление с пищей существенных питательных веществ (т. е. продолжительная двигательная активность при ограниченном рационе питания или принудительное голодание) и у детей, и у взрослых будет подавлять стимуляцию секреции ИФР-I в печени под влиянием СТГ и существенно снижать уровень этого фактора роста в крови.
Острая реакция на двигательную активность или физическую нагрузку проявляется на локальном и системном уровнях. Модуляция функции эндокринной системы выражается в изменении уровня классических гормонов ответа на стресс — [[Кортизол|кортизола]] и [[Адреналин|адреналина]]. Кроме того, существует также двунаправленный ответ иммунной системы, связанный с нейроэндокринной функцией. Уровень СТГ повышается, особенно у молодых людей, однако изменения концентрации ИФР-I практически не заметны и зависят от энергетических потребностей организма и потребления питательных веществ. Уровень [[Инсулин|инсулина]] под влиянием двигательной активности, как правило, снижается, в то время как концентрация глюкагона возрастает. Повышение ЧСС сопровождается выделением трофических факторов центральной нервной системы, таких, как нейропептид Y, а также системных и локальных цитокинов, связанных с воспалительной реакцией, включая иитерлейкии-1 (IL-1), IL-4, IL-6, интерферон-у и IL-11 (Chrousos, Gold, 1992). Кроме того, под влиянием этих различных модуляторов иммунной функции происходит заметное увеличение количества белых кровяных клеток в крови, а также усиление симпатической активности, результатом чего является изменение артериального давления и ЧСС.
Показало, что при хроническом воздействии все названные выше модуляторы также влияют на скелетную систему тем или иным образом. Недавно было установлено важное значение нейропептидов в осуществлении контроля функции остеобластов, поскольку существует вероятность того, что [[лептин ]] — фактор, вырабатываемый адипоцитами, — играет определенную роль в подавлении образования костной ткани и опосредовании изменений на уровне гипоталамуса, связанных с ожирением и голоданием (Blum et al., 2003; Cock, Auwerx, 2003; Elefteriou et al., 2003). Повышенная активность симпатической нервной системы может вызывать синдром симпатической рефлекторной дистрофии, а β-адренергические блокаторы могут предотвращать утрату костной ткани у грызунов после удаления яичников (Takeda et al., 2002). Вместе с тем ни один из этих медиаторов не имеет существенного значения для острого ответа скелетной системы на физическую нагрузку. Такая адаптационная реакция является элементом механостата и локализована в остеоцитах и остеобластах. Более того, изменения в скелетной системе при непосредственном воздействии механической нагрузки происходят в течение относительно коротких временных интервалов (порядка нескольких минут), задолго до активации гормональных модуляторов. Однако устойчивые изменения уровня системных факторов могут быть ответственны за более сбалансированную реакцию скелетной системы на физическую нагрузку, который наблюдается в случае выполнения физической нагрузи в течение продолжительного времени.
Остеоциты, как отмечалось выше, погружены глубоко в кортекс кости. Они представляют собой старые остеобласты, замурованные в образованный ими костный матрикс (Noble, Reeve, 2000). Несмотря на их относительно замедленный метаболизм, эти терминально дифференцированные клетки сохраняют чувствительность к резким изменениям давления жидкости, возникающим под влиянием механической нагрузки. Эти клетки взаимосвязаны с выстилающими клетками кости и остеобластами посредством соединений через каналы в костном матриксе, по которым могут передаваться специфические ростовые факторы и цитокины. Благодаря этому физическая нагрузка может преобразовываться в относительно быстрый сигнал к контролирующим клеткам структурной многоклеточной единицы кости (остеона), инициирующий начало процесса перестройки. Существуют отдельные данные, свидетельствующие о том, что даже выстилающие клетки под влиянием физической нагрузки могут образовывать костный матрикс после дедифференцировки в остеобласты.
Простагландины, вероятнее всего, играют важную роль в активации перестройки костной ткани под влиянием нагрузки. Ингибирование синтеза простагландинов нестероидпыми противовоспалительными лекарственными препаратами подавляет образование костной ткани in vivo. Два наиболее активных простагландина, которые высвобождаются во время этого процесса — это простагландин Ег (PGE2) и простациклин (PGIj) (Klcin-Nulend et al., 1997). Синтез этих веществ происходит в остеоцитах и остеобластах; они могут быть основными сигналами привлечения клсток-предшественников остеобластов из стволовых клеток костного мозга. Избирательное ингибирование индуцируемой простагландинсинтазы (СОХ-2) сопровождается более сильным подавлением индуцированного физической нагрузкой формирования костной ткани по сравнению с неселективной блокадой, однако клиническое значение этого явления в данный момент не установлено (Forwood, 1996).
Как отмечалось выше, нейропептиды — важный системный медиатор реакции организма на стресс. Так, секреция нейропептида Y в гипоталамусе регулируется лептином[[лептин]]ом, а при введении в желудочки головного мозга мыши этот нейропептид может вызывать утрату костной ткани. Кроме того, у мышей с дефицитом нейропептида Y отмечается заметное увеличение трабекулярной костной ткани (губчатого вещества), то же самое характерно и для мышей — условных мутантов по этому гену с делецией гена нейропептида Y, ограниченной тканями гипоталамуса. Недавно было показано, что помимо влияния на системном уровне и на центральную нервную систему эти белки могут иметь важное значение для острого локального ответа на механическую нагрузку. В костной ткани был обнаружен транспортируемый глутамат, секреция которого подавляется сразу после воздействия механической нагрузки (Laketic-Ljubojevic et al., 1999). На остеоцитах и остеобластах, особенно в области периоста, обнаруживаются рецепторы серотонина, что позволяет предполагать возможное участие этого сигнального пути в передаче сигнала, возникающего после воздействия механической нагрузки на кость (Mason et al., 1997).
Поле воздействия механической нагрузки на кость на клеточном уровне происходят два других процесса: предотвращение апоптоза остеобластов и остеоцитов в результате локального воздействия ростовых факторов (ИФР-I, лептина, IL-6, TGF-p), а также продукции и секреции оксида азота — важного посредника в регуляции активности остеобластов и ингибитора функции остеокластов. Оксид азота может быть вовлечен в передачу сигнала, возникающего при механическом воздействии на кость, однако механизм этих явлений пока еще не определен (Turner et al., 1996). Недавно было показано, что оксид азота снижает уровень экспрессии RANKL в клетках стромы — вещества, которое является ключевым фактором остеокластогенезиса (Rubin et al., 2003). Оксид азота может также связываться с гуанилилциклазой, стимулирующей образование циклического гуанозин монофосфата (cGMP) — еще одного внутриклеточного медиатора, который способен регулировать который генную транскрипцию.