{{Клинфарм1}}

Злоупотребление психоактивными средствами и лекарственная зависимость — чрезвычайно сложные состояния, формирующиеся под воздействием множества перечисленных выше факторов. Однако имеются некоторые фармакологические явления, связанные с длительным приемом лекарственных средств и не зависящие от социальных и психологических факторов. К ним относятся прежде всего изменения реакции организма на препарат при повторном его введении. Самое частое из таких изменений — это толерантность, заключающаяся в ослаблении реакции на препарат при многократном введении. На рис. 24.1 представлена типичная кривая доза-эффект: по мере увеличения дозы лекарственного средства его эффекты также усиливаются. При многократном введении препарата кривая смещается вправо (развивается толерантность). В этом случае достичь того же эффекта можно лишь введением более высокой дозы. Например, диазепам обычно оказывает успокаивающий эффект в дозе 5—10 мг. Однако при злоупотреблении этим препаратом с целью получения эйфории развивается толерантность и доза возрастает до сотен миллиграммов (описаны случаи, когда доза диазепама превышала 1000 мг/сут). Из табл. 24.3 видно, что различают несколько форм толерантности, каждая из которых, по-видимому, обусловлена особыми механизмами.

К некоторым эффектам психоактивных средств толерантность развивается быстрее, чем к другим. Например, к вызванной опиоидами (героином и др.) эйфории толерантность развивается быстро, в связи с чем для достижения «кайфа» наркоманы постоянно увеличивают дозу. Толерантность же к желудочно-кишечным эффектам опиоидов развивается медленнее. Несоответствие между скоростью формирования толерантности к эйфории и к влияниям на жизненно важные функции (дыхание и кровообращение) может привести к опасным для жизни последствиям.

''Врожденная толерантность'' (см. выше, «Физиологические и психологические факторы») проявляется уже при первом употреблении препарата.

'''Сенсибилизация'''. Психостимуляторы (например, кокаин или амфетамин) могут вызывать сенсибилизацию, или обратную толерантность. При этом реакция на каждую очередную дозу возрастает. Сенсибилизация характеризуется смещением кривой доза—эффект влево (рис. 24.1). Например, при ежедневном введении кокаина крысам каждая последующая доза вызывает все большее повышение двигательной активности. Отчасти сенсибилизация к кокаину может быть обусловлена формированием условного рефлекса. Так, помещение крысы в клетку, где ей обычно вводили кокаин, или введение плацебо спустя несколько дней использования кокаина вызывает такое же повышение двигательной активности. Сенсибилизация, в отличие от острой толерантности, возникает при больших интервалах между дозами, обычно около суток.

У крыс методом прижизненного микродиализа получали внеклеточную жидкость в области прилегающего ядра и исследовали содержание в ней дофамина на фоне развития сенсибилизации (Kalivas and Duffy, 1990; рис. 24.2). Первая же внутри-брюшинная инъекция кокаина в дозе 10 мг/кг приводила к повышению концентрации дофамина в диализате. Далее кокаин вводили с частотой один раз в сутки. После седьмой инъекции концентрация дофамина была существенно выше, чем после первой; этому соответствовали и более выраженные изменения поведения. На рис. 24.2 видна также условнорефлекторная реакция: введение физиологического раствора через 3 сут после прекращения инъекций кокаина сопровождалось повышением уровня дофамина и возрастанием поведенческой активности. Данные немногочисленных исследований позволяют утверждать, что сенсибилизация имеется и у человека. Полагают, что именно она обусловливает психозы на фоне длительного приема психостимуляторов.

'''Перекрестная толерантность.''' Перекрестной называют толерантность к веществам, похожим на длительно принимаемый препарат по строению и механизму действия. О перекрестной толерантности важно помнить при медикаментозном лечении больных, страдающих лекарственной зависимостью. Один из способов лечения зависимости — детоксикация — заключается в постепенном (для предотвращения абстинентного синдрома) снижении дозы вещества, вызвавшего зависимость; в конечном счете вещество полностью отменяют. В ходе детоксикации можно временно назначить какой-либо препарат, к которому имеется перекрестная толерантность. Например, у героиновых наркоманов развивается перекрестная толерантность ко всем опиоидам, и при детоксикации можно использовать любой [[Агонисты опиатных рецепторов|стимулятор опиатных рецепторов]].