2149
правок
Изменения
→Барбитураты
== Барбитураты ==
[[Image:Gud_tab_17_4.jpg|300px|thumb|right|Таблица 17.4. Строение и свойства барбитуратов]]
Долгое время в качестве транквилизаторов и снотворных широко использовались барбитураты, но сейчас их почти вытеснили более безопасные бензодиазепины.
Печень. Наиболее изучено влияние барбитуратов на микросомальные ферменты печени (гл. 1). Вначале барбитураты связываются с различными изоферментами цитохрома Р450, нарушая метаболизм других препаратов и эндогенных субстратов (например, стероидов); в свою очередь, эти вещества способны ингибировать инактивацию барбитуратов. Лекарственные взаимодействия могут возникать даже тогда, когда барбитураты и другие вещества окисляются разными изоферментами.
Длительный прием барбитуратов резко увеличивает содержание белков и липидов в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а также повышает активность глюкуро-нилтрансфераз и изоферментов цитохрома Р450. Это ускоряет метаболизм многих препаратов и эндогенных веществ, включая стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты, витамины К и D. Ускоряется метаболизм и самих барбитуратов, отчас ти отчасти с этим связана толерантность к ним. Многие транквилизаторы и снотворные, анестетики и этанол также метаболизируютея указанными ферментами и индуцируют их, из-за чего в той или иной степени возникает перекрестная толерантность. Инактивация разных препаратов и эндогенных субстратов меняется в разной степени, но удобно считать, что при максимальной индукции цитохрома Р450 метаболизм ускоряется примерно вдвое. Наблюдается индукция и других ферментов как в митохондриях (аминолевулинатсинтаза), так и в цитоплазме (альдепадцегидрогеназа). За счет индукции аминолевулинатсинтазы барбитураты могут вызвать тяжелое обострение острой перемежающейся порфирии.
Почки. При остром отравлении барбитуратами бывает тяжелая олигурия или анурия, прежде всего как следствие резкой артериальной гипотонии.
Как видно из табл. 17.4, ни у одного из барбитуратов, применяемых в качестве снотворных, Т1/2 не настолько короток, чтобы препарат почти полностью выводился в течение 24 ч. Впрочем, между длительностью действия и Т1/2 нет четкой связи — отчасти из-за наличия стереоизомеров, отличающихся как по активности, так и по скорости метаболизма. Так или иначе, если не снижать дозу, при длительном лечении все эти препараты накапливаются. Более того, сохранение достаточно высокой концентрации препарата в течение дня способствует развитию толерантности и злоупотреблению.
Побочные эффекты. Последействие. Сонливость после приема снотворных доз барбитуратов длится лишь несколько часов, но остаточное угнетение ЦНС иногда сохраняется и на следующий день. Даже в отсутствие явных признаков угнетения ЦНС можно выявить легкие отклонения в настроении, суждениях и тонких движениях. Так, 200 мг секобарбитала нарушают способность к вождению автомобиля и самолета на 10—22 ч. Последействие может проявляться и головокружением, тошнотой, рвотой, поносом, иногда даже явным возбуждением. Человек может проснуться в состоянии легкого опьянения, с ощущением эйфории и полный энергии, но по мере того как из-за нарушения навыков возникают затруднения в работе, появляется раздражительность.