== Бензодиазепины ==

Основные эффекты всех бензодиазепинов одинаковы. В то же время выраженность тех или иных эффектов и фармакокинетические свойства у разных бензодиазепинов различны, и это часто определяет выбор препарата. Есть основания полагать, что в седативный, снотворный, миорелаксирующий, анксиолитический и противосудорожный эффекты вносят различный вклад разные механизмы действия бензодиазепинов. По последним данным, отдельные эффекты этих препаратов связаны с действием на определенные субъединицы ГАМКА-рецепторов. Мы подробно остановимся лишь на бензодиазепинах, применяемых главным образом как снотворные, но опишем также общие свойства этой группы и важные различия между отдельными препаратами (см. также гл. 19 и 21). Химические свойства. Формулы бензодиазепинов и ряда сходных веществ приведены в табл. 17.1. Термин бензодиазепин относится к бензольному кольцу (кольцо А), соединенному с семичленным диазепиновым кольцом (кольцо В). Поскольку все применяемые препараты этой группы содержат 1,4-диазепиновое кольцо В и ароматический заместитель (кольцо С) у С-5, бензодиазепинами в узком смысле слова называют 5-арил-1,4-бен-зодиазепины. Модификация бензодиазепинового ядра позволила получить вещества со сходной активностью: 1,5-бензодиазепины (клобазам) и продукты замены бензольного кольца А на гетероциклы, в частности натиофен (бротизолам). Заместители у N-1 и С-3 могут быть самыми разными; получены также бензодиазепины с триазольным или имидазольным кольцом, присоединенным к N-1 и С-2. Кетогруппа при С-5 вместо кольца С и метильная группа у N-4 — важные структурные особенности флумазенила, блокатора бензодиазепиновых рецепторов (Нае-fely, 1983).

Некоторые бензодиазепины снижают мышечный тонус, не влияя на двигательную активность, и могут ослаблять ригидность при центральных параличах. Однако у человека (в отличие от животных) их избирательность ограничена. Клоназепам оказывает миорелаксирующее действие в дозах, недостаточных для седативного эффекта, — в отличие от диазепама и большинства его аналогов. К миорелаксирующему и атаксическому действию бензодиазепинов развивается толерантность.

Бензодиазепины подавляют эпилептические припадки, вызванные пентетразолом и пикротоксином, но судороги, вызванные стрихнином и током высокого напряжения, предотвращаются лишь в дозах, резко нарушающих двигательную активность. У клоназепама, нитразепама и нордазепама противосудорожная активность более избирательна, чем у других препаратов. Бензодиазепины подавляют также фотогенные припадки у павианов и припадки при алкогольном абстинентном синдроме у людей. К сожалению, толерантность к противосудорожному действию ограничивает применение бензодиазепинов при эпилепсии (гл. 21).

Изменение сывороточной концентрации большинства бензодиазепинов описывают двухкамерные фармакокинетические модели (гл. 1); для наиболее липофильных препаратов лучше подходят трехкамерные модели. После в/в введения (или приема внутрь для препаратов с быстрым всасыванием) бензодиазепины быстро накапливаются в головном мозге и других хорошо кровоснабжаемых органах, затем происходит перераспределение в ткани с меньшим кровоснабжением, особенно в мышечную и жировую. Чем выше липофильность препарата, тем быстрее идет этот процесс. Если препараты принимаются на ночь для нормализации сна, то скорость перераспределения может иметь большее значение для длительности действия, чем скорость метаболизма (Dettli в Symposium, 1986а). Кинетику перераспределения диазепама и других высоко липофильных препаратов усложняет кишечнопеченочный кругооборот. Бензодиазепины имеют большой объем распределения, у пожилых он часто бывает увеличен (Swift and Stevenson в Symposium, 1983). Бензодиазепины проникают через плаценту и в молоко.

Метаболизм бензодиазепинов включает 3 основных этапа. Эти этапы, а также взаимоотношения между разными бензодиазепинами и их метаболитами представлены в табл. 17.2. В метаболизме многих бензодиазепинов участвует цитохром Р450, в частности изоферменты IIIA4 и IIC9. Эритромицин, кларитромицин, ритонавир, итра-коназол, кетоконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок ингибируют изофермент 1IIA4 и могут нарушать метаболизм таких бензодиазепинов (Dresser et al., 2000). Другие бензодиазепины, например оксазепам, сразу подвергаются конъюгации (Tanaka, 1999). Поскольку активные метаболиты некоторых бензодиазепинов разрушаются медленнее, чем исходные вещества, длительность действия таких препаратов мало связана с Т|/2 исходного соединения. Например, Т1/2 флуразепама составляет 2—3 ч, а его основного активного метаболита (N-дезалкилфлуразепама) — более 50 ч. В то же время у препаратов, которые инактивируются в первой же реакции метаболизма, не образуя активных производных (оксазепама, лоразепама, темазепама, триазолама и мидазолама), длительность действия определяется Т1/2.

В идеале действие снотворного препарата должно быстро начинаться при приеме на ночь, длиться на протяжении всей ночи и прекращаться к утру. Теоретически этим требованиям в наибольшей степени соответствует триазолам, а флуразепам и квазепам, казалось бы, не годятся из-за медленной элиминации N-дезалкилфлуразепама. Однако на практике бензодиазепины короткого действия имеют ряд недостатков, включая ранние пробуждения (у некоторых больных) и больший риск рикошетного эффекта после отмены препарата (Gillin et al., 1989; Roehrs et al. в Symposium, 1990b; Roth and Roehrs, 1992). В то же время тщательный подбор дозы позволяет с успехом использовать флуразепам и другие бензодиазепины более длительного действия, чем триазолам (Vogel, 1992). Подробнее о метаболизме и фармакокинетике бензодиазепинов см. обзоры Greenblatt et al., 1983а, b, 1991, 1993; Greenblatt, 1991; Hilbert and Battista, 1991.

'''Побочные эффекты'''. В момент достижения максимальной сывороточной концентрации снотворные дозы бензодиазепинов в той или иной степени вызывают дурноту, чувство усталости, нарушение координации движений, замедление реакции, оглушенность, антероградную амнезию. Когнитивные функции страдают в меньшей степени, чем двигательные. Если препарат принимается на ночь, сохранение этих явлений после пробуждения рассматривается как побочное действие. Они могут сильно мешать вождению и другой деятельности, крайне опасно одновременное употребление алкоголя. Выраженность указанных нарушений четко зависит от дозы, но человек может их не замечать: большинство больных недооценивают, насколько их состояние далеко от нормы. Побочным действием бывает и дневная сонливость, хотя лечение и уменьшает сонливость, вызванную хронической бессонницей (Dement, 1991). Риск и выраженность побочных эффектов растут с возрастом; здесь играют роль возрастные изменения и фармакокинетики, и фармакодинамики (Meyer, 1982; Swift et al. в Symposium, 1983; Monane, 1992).

=== Применение ===

Показания, дозы и пути введения применяемых в США бензодиазепинов приведены в табл. 17.3. В этой таблице содержатся основные показания к разным бензодиазепинам, но важно отметить, что большинство препаратов взаимозаменяемы: например, диазепам можно использовать при алкогольном абстинентном синдроме, а как снотворные могут действовать большинство бензодиазепинов. В целом показания к данному препарату отражают его Т1/2 и могут не соответствовать инструкции изготовителя. В качестве противосудорожных средств применяют бензодиазепины с длинным Т1/2, для купирования эпилептического статуса нужны препараты, быстро проникающие в головной мозг. Для снотворных средств желателен короткий Т1/2, хотя это повышает риск злоупотребления и усугубляет синдром отмены после длительного использования. Для лечения тревожности требуются препараты с длинным Т 1/2, несмотря на больший риск неврологических и когнитивных нарушений из-за их накопления.