1382
правки
Изменения
Нет описания правки
== Растения, токсины, зоотоксины и отравляющие вещества ==
В этой главе обсуждаются полезные и вредные эффекты различных химических соединений из природных источников (растения, токсины и зоотоксины) и синтетических источников (отравляющие вещества). Растения часто используют для получения терапевтического эффекта, и хотя большинство современных препаратов не растительного происхождения, некоторые (например, дигоксин) до сих пор получают из растений. Другие лекарства (например, миорелаксанты, такие как тубокурарин) получены после изучения ядов, обнаруженных в растениях. Некоторые растительные препараты так же токсичны для человека, как и токсины и яды, вырабатываемые растениями и животными. Однако есть лекарственные средства, получаемые из таких опасных веществ, как тетродотоксин и ботули-новый ботулиновый токсин (см. главу 2). Поскольку нет простого семантического определения токсинов, ядов и отравляющих веществ, термин «отравляющие вещества» чаще используют для обозначения опасных веществ, проникающих из окружающей среды, — природных или синтетических, органических или неорганических (например, токсичных металлов).
В этой главе в первую очередь будут описаны растения, поскольку их чаще всего используют для получения лекарственных средств. Применение растений часто базируется на древних текстах, традициях, народных знаниях об их свойствах и на других источниках.
В растениях содержится множество веществ. Некоторые выполняют структурную функцию, например целлюлоза, другие вовлечены в клеточный метаболизм, как, например, многочисленные ферментные системы. В растениях также образуются органические молекулы для защиты от вирусов, бактерий, грибов, насекомых, животных и даже других растений, которые угрожают их жизни. Большая часть этих соединений обладает биологической активностью, поэтому неудивительно, что растения — это богатый источник фармакологически активных химических веществ, многие из которых являются потенциальными лекарственными средствами. Части или экстракты растений, используемые в медицинских целях, называются растительными препаратами.
С глубокой древности и до настоящего времени растения и растительные препараты применяли для лечения болезней (см. главу 1).
Медицинское использование растений широко распространено и продолжает расти. Из группы больных разных наций, доставленных в отделение скорой помощи в Нью-Йорке, 22% сообщили, что применяют растительные препараты, в основном это были люди азиатского происхождения (37%). В Северной Америке большинство лекарственных растений люди приобретают самостоятельно в магазинах здорового питания, у гербалистов и натуропатов. Назначение растительных средств докторами вполне обычно в Европе и Азии. В Европе наибольшее потребление растительных средств на душу населения — в Германии и Франции. Немцы тратят $37 в год на человека на растительные средства, что в 1998 г. составило $2,5 млрд.
'''Ежегодно в США примерно 8 млн человек получают острое отравление'''
Угроза воздействия ядовитых веществ отслеживается и ограничивается законодательными нормами путем рекомендаций, издаваемых правительственными комитетами и агентствами, ответственными за защиту населения от токсической опасности. Для этого используют оценку потенциальной опасности конкретного яда при воздействии на уровне, не вызывающем наблюдаемого нежелательного эффекта у человека (no-observed-adverse-effect level, NOAEL). NOAEL опасности соединения определяют на животных с использованием интересующей дозировки и установлением максимальной переносимой дозы, вызывающей наблюдаемый нежелательный эффект. Для конкретного токсина предельно допустимым уровнем воздействия считается 1/100 NOAEL (доля выводится с учетом 1/10 индивидуальных различий и 1/10 внутривидовых различий). Использование этого метода соотносят с тем, что в США Environmental Protection Agency рассматривает риск одной смерти на 1 млн человек, подвергающихся воздействию токсичного вещества, как максимально допустимый уровень воздействия. Для сравнения этого риска с другими угрозами упомянем, что в США 20 000 человек ежегодно погибают от эффектов нелегальных лекарств, а острый токсикоз от отравлений лекарствами или ядами составляет до 10% всех случаев госпитализации. Дорожно-транспортные происшествия и огнестрельные ранения представляют гораздо большую опасность. Обзор того, как население относится к опасности, представлен в главе 3[[Image:Ph_24_1. jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.1 Физиологические механизмы реакций почек, легких и печени на ядовитые вещества.]]
'''Медицинские мероприятия и специфическая терапия в случае действия зоотоксинов и отравлений'''
<p>АТФаза — аденозинтрифосфатаза; ЦНС — центральная нервная система.</p></td></tr>
</table>
[[Image:Ph_24_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.2]]''Рис. 24.2 Типичная ядовитая лягушка. Экстракты из кожи подобных ядовитых лягушек (Dendrobates sp.) наносят на наконечники стрел в Центральной и Южной Америке для охоты. Многие позвоночные способны впрыскивать зоотоксины или содержат яды (фотография Ron Kertesz, предоставлено Vancouver Aquarium).''
Их яд нарушает свертывание крови и гемостаз и вызывает некроз ткани в месте укуса. Ферментное действие этих зоотоксинов включает протеолиз, липолиз и активность фосфолипаз, что ведет к разрушению и лизису клеток и общему поражению ткани.
'''Неферментные полипептиды и протеины змеиного яда обладают специфическим молекулярным действием'''
Яды многих аспидовых змей (кобра, крайт) содержат полипептиды, блокирующие нервно-мышечную передачу. Некоторые из них селективным образом блокируют никотиновые холинорецепторы (см. главы 8, 21), а один из полипептидов (a-бунгаротоксин) использовали для обнаружения и названия никотиновых рецепторов в скелетных мышцах. Похожий β-бунгаротоксин селективно блокирует выход ацетилхолина в нервно-мышечную щель скелетной мышцы.
'''Причины летальных исходов от змеиных ядов различны'''
*медузы (кишечнополостные) и кораллы (рис. 24.3). Их яд находится в специальных органеллах — нематоцистах. Количество попадаемого из нематоцист яда ограничено, если только не поражается большая поверхность кожи. Укусы некоторых кубомедуз, обитающих в водах Австралии, могут быть смертельными для детей. Во многих прибрежных областях в мире существует опасность укуса медуз, таких как «Португальский фрегат» (не настоящая медуза, а гидроид рода физалия);
*некоторые виды осьминогов, которые вводят в свою жертву тетродотоксин — селективный блокатор Nа+-каналов. В Австралии от этих моллюсков погибают дети;
*различные тропические моллюски, например брюхоногие моллюски. Их зоотоксины обладают выраженной селективностью в отношении разных молекулярных мишеней. В зависимости от вида брюхоногие моллюски (рис. 24.4) могут поражать рыб, червей или других моллюсков. Эти моллюски вводят свой яд через специальный полый шип (гарпун). Каждый вид моллюска обладает собственным конотоксином, который высокоселективен в отношении таких специфических участков, как ионные каналы и рецепторы. Например, определенный конотоксин может быть селективным блокатором кальциевых каналов N-типа (нейрональных). Один из таких конотоксинов используют в виде местных инъекций для снятия сильной боли.
[[Image:Ph_24_3.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.3]]
''Рис. 24.3 Многие морские беспозвоночные содержат зоотоксины и отравляющие вещества. Яды кораллов, анемон и медуз содержатся в специальных клеточных жгучих органеллах, названных нематоцистами (стрекательными клетками). Немато-цисты имеют жалящий волосок, который проходит сквозь кожу и впрыскивает зоотоксин. Многие из этих беспозвоночных весьма привлекательные, поэтому дети особенно часто подвергаются отравлению (фотография Ron Kertesz, предоставлено Vancouver Aquarium).''
[[Image:Ph_24_4.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.4]]
''Рис. 24.4 Различные брюхоногие моллюски выделяют зоотоксины, которые относительно специфичны для их жертв либо других моллюсков, червей или даже рыб. Конотоксины часто высокоизбирательны в отношении специфических ионных каналов в клеточных мембранах (фотографии Alex Kerstitch).''
Другие виды моллюсков содержат токсины, роль которых велика в экологии видов. Примерами могут быть разные жалящие насекомые, например пчелы и шершни. Еще один удивительный пример — это клещи, вырабатывающие ядовитую слюну, которая обладает аниткоагулянтными, противовоспалительными и анальгетическими свойствами, что помогает клещам избегать обнаружения большим организмом в течение 7-10 дней. Пиявки способны присасываться к макроорганизму и высасывать кровь, будучи незамеченными. Для свободного тока крови, которой они питаются, пиявки вводят гирудин — антагонист тромбина. Гирудин используют в медицине в качестве антикоагулянта (см. главу 13).
Различные виды позвоночных помимо ядов вырабатывают некоторые вещества, токсичные для других видов. Беспозвоночные (грибы и бактерии) также часто вырабатывают токсины. Бактериальные токсины, возможно, служат для других целей, а не для поражения макроорганизма. Многие антибактериальные полипептиды, выделенные из бактерий, предположительно приспособлены для защиты. Грибы тоже используют разные сложные небелковые молекулы в качестве средств, отпугивающих хищников и конкурентов. Токсины грибов оказывают губительное действие на многие виды, включая бактерии, поэтому источником большинства антибиотиков, применяемых в терапии, остаются грибы, хотя зачастую их применяют в форме полусинтетических производных исходного соединения. Употребление загрязненной грибами пищи, например арахиса, контаминированного афлатоксином, гепатотоксином и канцерогеном, вырабатываемым Aspergillus flavus, а также грибов, ошибочно принимаемых за съедобные, является причиной многих отравлений. Эти грибы содержат широкий спектр токсичных молекул, вызывающих повреждение печени и почек.
'''Бактериальные токсины различаются по химической природе и действию'''
Ботулиновый токсин является одним из бактериальных эндотоксинов. Это белок, вырабатываемый анаэробной спорообразующей бактерией Clostridium botulinum и вызывающий потенциально смертельный ботулизм. Обычно отравление происходит при употреблении в пищу неправильно консервированных продуктов, содержащих ботулотоксин, или при попадании живых бактерий на раны. Последнее намного реже вызывает заболевание. Симптомы ботулизма обусловлены недостатком выхода ацетилхолина во всех периферических холинергических нервных окончаниях (см. главы 8, 9). Это ведет к нарушению холинергической передачи в нервных ганглиях как парасимпатических, так и двигательных нейронов. Снижение выхода ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов вызывает мышечную слабость, диплопию и дыхательную недостаточность, а поражение периферических нервов — автономные дисфункции. Лечение ботулизма поддерживающее, хотя можно эффективно использовать антитоксин. Выздоровление зависит от восстановления нервных окончаний с ацетилхолином. Ботулотоксин настолько мощный, что одна молекула блокирует одно нервное окончание. Этот токсин используют в терапии различных заболеваний с признаками дистонии, включая спазм мышц, например вокруг глаз, на шее или в анусе при наличии трещины. Его также применяют для разглаживания морщин.
Холерный токсин, вырабатываемый Cholera vibrio, вызывает интенсивную диарею. Молекулярные механизмы включают рибозилирование АДФ аденилатциклазы стимулирующего Gs-белка, вызывающее необратимую инактивацию ГТФазы и, следовательно, постоянную активацию Gs-белка (см. главу 2). цАМФ накапливается и вызывает гиперсекрецию солей и воды кишечным эпителием. В отличие от холерного токсина, токсин коклюша инактивирует Gj/Go-белки.
Другие экзотоксины, вырабатываемые бактериями или образующиеся при их распаде, часто ответственны за многие осложнения бактериальных инфекций. Сложные полисахаридные эндотоксины оказывают различные действия, включая коллапс сердечно-сосудистой системы (эндотоксический шок) и лихорадку.
Жидкая металлическая ртуть плохо всасывается в кишечнике, но пары ртути быстро всасываются в легких. При остром отравлении поражается дыхательная система, возникают кашель, диспноэ и интерстициальный пневмонит. Отравление неорганическими соединениями ртути вызывает острое поражение ЖКТ и почек. Проявления хронического отравления часто скрыты и носят неврологический характер (нарушение зрения, атаксия, парестезии и астения). Диагностика отравлений ртутью основывается на симптомах, истории болезни и концентрации ртути > 40 мкг/л в крови и > 5 мкг/л в моче (рис. 24.5).
[[Image:Ph_24_5.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.5]]
''Рис. 24.5 Отношение токсическая концентрация-ответ, которое определяет связь концентрации ртути (Нд) в моче с соответствующими симптомами ртутного отравления. ЦНС — центральная нервная система.''
Степень кишечной абсорбции соединений ртути зависит от ионной формы элемента. Неорганические соли ртути всасываются в виде Hg2+ (примерно 10% от принятой дозы). Органические молекулы ртути хорошо всасываются в ЖКТ и равномерно распределяются в организме. Ртуть быстро образует ковалентные связи с тиоловыми группами (в форме -S-связей или -SH-групп). Образование ковалентных связей является механизмом токсичности. Ртуть также связывается с фосфорными, карбоксильными, амидными и аминными группами, нарушая работу ферментов, рецепторов и других важных макромолекул.
В качестве замены пеницилламина используют сукцимер. Димеркапрол противопоказан при отравлении органической ртутью, поскольку его назначение ведет к увеличению концентрации ртути в головном мозге. Благодаря печеночно-кишечной циркуляции ртути можно использовать невсасывающиеся политиоловые смолы, которые необратимо связывают ртуть в кишечнике, выводя ее с фекалиями. L-цистеин, введенный внутриартериально, образует диализируемый комплекс с метилртутью. Отравление органической ртутью лечить сложнее, т.к. она плохо связывается с хелаторами (см. далее). Раньше препараты органической ртути использовали для лечения сифилиса и различных паразитических инвазий. Но терапевтическое применение этих препаратов ограничено токсичностью ртути.
=== Свинец ===
В течение веков свинец использовали при изготовлении труб, глазури и красок. В некоторых странах органические соединения свинца до сих пор добавляют в топливо для предотвращения его детонации в двигателе (антидетонатор). Старые краски могут содержать свинец до 40% от сухого веса. Таким образом, атмосферное и профессиональное воздействие свинца было распространено и до сих пор присутствует в некоторых странах. Хроническое отравление свинцом, особенно в городах, привело к государственному ограничению использования свинца, прежде всего в красках и топливе (рис. 24.6).
[[Image:Ph_24_6.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.6 Источники свинца при свинцовых отравлениях и распределение свинца в организме.]]Острые [[Отравление свинцом. Лечение|отравления свинцом ]] менее распространены, чем хронические. К симптомам острого отравления относят тошноту, рвоту, металлический привкус во рту и сильные боли в животе. Также могут быть тяжелые симптомы со стороны ЦНС, гемолитический шок и патология почек.
Хронические отравления (плюмбизм) вызывают нарушения в ЖКТ, почках, нервно-мышечной передаче и ЦНС и других систем организма. Симптомы нарушения ЦНС и нервно-мышечной передачи обычно характерны для тяжелых отравлений, ЖКТ — менее тяжелых (рис. 24.7). Поражения ЦНС обычно встречаются у детей и включают нарушение двигательного контроля, утомляемость и раздражительность. Прогрессирующее ухудшение ментальных функций может быть у детей при воздействии низких доз свинца из атмосферы. Сложно определить и диагностировать низкоуровневую интоксикацию свинцом.
*сукцимер.
'''Читайте также''': [[Отравление свинцом. Лечение]]
=== Кадмий ===
Острые отравления обычно связаны с воздействием паров кадмия и проявляются раздражением в легких и последующим пневмонитом, болью в груди, эмфиземой и, возможно, отеком легких. Попадание кадмия в организм с пищей приводит к рвоте, диарее и спазмам в животе.
[[Image:Ph_24_7.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.7]]''Рис. 24.7 Отношение токсическая концентрация-ответ, которое определяет связь концентрации свинца (РЬ) в крови с соответствующими симптомами свинцового отравления. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.''
Последствия хронического отравления зависят от способа попадания кадмия в организм: при воздушном воздействии мишенью являются легкие, при попадании с пищей — легкие и почки. С хроническим отравлением кадмием связаны остеомаляция и канцерогенез. Кадмий (Cd2+) плохо всасывается в ЖКТ, а в легких — в 4 раза выше, медленно распределяется в организме и концентрируется в почках, что ведет к их поражению. Первыми поражаются проксимальные канальцы, затем — клубочки. Механизм повреждения ткани легких до конца не ясен. Болезнь итай-итай в Японии обусловлена хронической интоксикацией солями кадмия. Специфического лечения при отравлении кадмием практически нет, терапия хелаторами неэффективна.
'''Читайте также''': [[Отравление кадмием. Лечение]]
=== Мышьяк ===
Мышьяк является канцерогеном и тератогеном. Он вызывает сквамозный и базальный клеточный рак кожи и, возможно, рак легких и печени. Специфическое лечение отравлений мышьяком включает применение хелаторов: внутримышечно димеркапрол, а затем пеницилламин или сукцимер перорально.
'''Читайте также''': [[Отравление мышьяком. Лечение]]
== Хелаторы (комплексообразователи) ==
[[Image:Ph_24_8.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.8 Химические структуры хелаторов.]]
Хелаторы — это молекулы, которые связываются с ионами металлов и тем самым удерживают их в неактивной форме, удобной для перемещения и последующего выведения. Хелаторы, используемые в медицине, включают ЭДТА, диэтилентриамин-пентауксусную кислоту, димеркапрол, сукцимер (рис. 24.8), пеницилламин и дефероксамин. Основной целью применения хелаторов является лечение отравлений тяжелыми металлами, однако эти средства также были рекомендованы для лечения атеросклероза, хотя в контролируемых клинических исследованиях подобная терапия не показала какой-либо эффективности.
'''ДИМЕРКАПРОЛ'''. Димеркапрол представляет собой дитиоловый аналог глицерина. Связывание с тиоловыми группами димеркапрола нестойкое, поэтому необходимо быстрое выведение препарата. Димеркапрол вводят внутримышечно как можно раньше после токсического воздействия. Побочные эффекты включают обратимую гипертензию, тахикардию, тошноту, рвоту, ощущение жжения, слюнотечение, боль, ощущение тревоги и волнения.
'''СУКЦИМЕР'''. Это тиоловое производное янтарной кислоты с цистеином, образующее дисульфидный комплекс, связывает мышьяк, свинец, ртуть, а также другие тяжелые металлы и менее токсично, чем димеркапрол.
Основными воздушными поллютантами в городах являются оксид углерода (СО), оксид серы (S02), углеводороды и оксиды азота, образующиеся при сгорании угля и его продуктов, а также масел, топлива и их продуктов. Фотохимическое загрязнение (смог) содержит углеводороды, оксиды азота и фотохимические окислители. Частицы в воздухе составляют до 10% всего загрязнения атмосферы (рис. 24.9).
[[Image:Ph_24_9.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.9 Типы и относительное количество воздушных загрязняющих веществ.]]
=== Воздушные частицы ===
Помимо СО, при горении материалов из пластика образуются галогенированные соединения, токсичные для легких, вызывающие тотальное поражение тканей и капилляров и, как следствие,смерть от острого респираторного дистресс-синдрома. Наиболее опасны пожары в самолетах и на фабриках из-за большого количества горючих пластмасс. Смертельные поражения легких происходят у людей, спасенных на пожаре, даже без тяжелых ожогов.
[[Image:Ph_24_10.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.10]]''Рис. 24.10 Влияние карбоксигемоглобина (СОНЬ) на (а) отщепление кислорода от гемоглобина и (б) симптомы, связанные с отравлением СО. Сродство оксида углерода (СО) к гемоглобину (НЬ) в 220 раз выше, чем к кислороду, поэтому снижается транспортная активность крови. Кроме того, СОНЬ сдвигает кривую насыщения 02НЬ-кислород влево, делая выход кислорода при гипоксии более трудным. Это показано на верхней панели, где 100% принято за максимум. Если выражать данные в абсолютном содержании килосрода, то значения в присутствии СОНЬ будут ниже, чем в норме. 02НЬ — оксигемоглобин; р02 — парциальное давление кислорода.''
=== Другие воздушные поллютанты ===
В США ежегодно используют более 0,5 млрд тонн пестицидов, а в мире — около 2 млрд. Чаще всего используют гербициды, реже — инсектициды и фунгициды.
[[Image:Ph_24_11.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.11 Токсичные растворители и токсические эффекты галогенированных углеводородов на различные системы орга- 691 низмаорганизма.]]
== Инсектициды ==
Остатки [[Инсектициды|инсектицидов]], попадающие в пищу, обусловливают воздействие этих токсичных веществ на население, хотя и на низком уровне. Острое отравление обычно возникает при употреблении сильно загрязненной пищи, при сельхозработах или в результате преднамеренного отравления.
=== Хлорорганические инсектициды ===
=== Фосфорорганические инсектициды ===
Фосфорорганические инсектициды (необратимые ингибиторы холинэстеразы) являются альтернативой хлорорганическим (рис. 24.12). Один из них — паратион, который является наиболее частой причиной смертельных отравлений. Ингибирование холинэстеразы вследствие ее фосфорилирования ведет к накоплению ацетилхолина, чрезмерной стимуляции мускариновых (парасимпатических) рецепторов (гиперсекреция, диарея, потливость), возбуждению, нарушению сознания и коме. Помимо этого, ингибирование холинэстеразы вызывает избыточное накопление ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, что ведет к тетании и мышечной гипотонии. Из-за слабости мышц дыхательных путей может возникнуть дыхательная недостаточность. Лечение отравлений фосфорорганическими инсектицидами включает применение атропина в качестве антагониста мускариновых рецепторов в ПНС и ЦНС (см. главы 2, 8), а также при необходимости искусственную вентиляцию легких. При раннем обнаружении отравлений фосфорорганическим соединением можно использовать реактиватор холинэстеразы пралидоксим. После реактивации накопленный ацетилхолин может быть гидролизован. Пралидоксим наиболее эффективен при раннем использовании после отравления. Фосфорилированная холинэстераза имеет склонность «зреть» со временем, вероятно, вследствие конформационных изменений, что делает ее менее подверженной реактивации (см. главу 8). Фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы были изначально разработаны как боевые газы во время Второй мировой войны, но не были использованы. С тех пор их применяли в терактах и во время боевых действий. В современных армиях защиту от таких токсинов обеспечивают инъекциями атропина и оксимов, а также пероральным приемом антихолинэстеразных препаратов с обратимым действием, однако этот метод остается предметом дискуссий.[[Image:Ph_24_12.jpg|250px|thumb|right|Рис. 24.12]]''Рис. 24.12 Токсичные фосфорорганические инсектициды. Эти фосфорорганические соединения и карбаматы являются ингибиторами холинэстеразы с химическими структурами, основанными на фосфорных, сульфонатных или карбонатных группах, воздействущими на эстерические места связывания холинэстераз-ных ферментов. На рынке представлено более ВБ фосфатных и 20 карбаматных антихолинэстеразных соединений.''
'''Пиретрины, основанные на натуральных инсектицидах'''
В настоящее время установлены очевидные факторы риска и устранены те рабочие места, которые не обеспечены адекватной защитой. В других случаях причинные связи между профессией и риском рака признаны лишь возможными, поскольку формально должны быть представлены доказательства присутствия канцерогенов. Известно, например, о чрезвычайно высокой частоте рака у пожарных.
Химический [[Канцерогенез - образование злокачественных опухолей|канцерогенез ]] включает несколько стадий. Большое значение имеет природа канцерогенов, а также продолжительность, доза и частота воздействия. Химическая индукция рака включает процессы инициации, активизации и прогрессирования.
Инициация (инициирующими агентами) представляет собой процесс превращения нормальных клеток в опухолевые, обусловленный воздействием канцерогенного вещества на ДНК. Ряд дополнительных реакций участвует в превращении трансформированных клеток в злокачественные. У животных химические активаторы повышают частоту опухолей или уменьшают латентный период опухолевого роста, хотя сами не действуют непосредственно на ДНК и не вызывают мутаций.