Близкий по строению к хлорохину амодиахин может оказывать гепатотоксическое действие и вызывать агранулоцитоз, поэтому для профилактики тропической малярии его больше не используют. Сходный с ним пиронаридин (создан в Китае в 1970-х гг.) эффективен при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, и хорошо переносится больными. Но для широкого применения его рекомендовать нельзя, так как схемы лечения еще не отработаны и не до конца изучены отдаленные побочные эффекты (Naisbitt et al., 1998). Гидроксихюро-хин Гидроксихлрохин отличается от хлорохина тем, что у него одна из N-этильных групп гидроксилирована в p-положении. По активности в отношении Plasmodium falciparum гидроксихлорохин сходен с хлорохином. При нетяжелом ревматоидном артрите и системной красной волчанке лучше назначать гидроксихлорохин, поскольку в высоких дозах, необходимых для лечения, он реже, чем хлорохин. вызывает поражение глаз (Easterbrook, 1999). Фармакологические эффекты. Противомалярийное действие. Хлорохин высокоактивен в отношении бесполых эритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и чувствительных штаммов Plasmodium falciparum. Действует он и на гаметоцитов (за исключением Plasmodium falciparum). На гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale хлорохин не действует. Другие эффекты. Хлорохин и его аналоги применяют не только для лечения малярии. Использование этих средств при амебном абсцессе печени описано в гл. 41. Хлорохин и гидроксихлорохин используют в качестве препаратов второго ряда при различных хронических заболеваниях, поскольку оба алкалоида накапливаются в лизосомах и оказывают противовоспалительное действие. Так, высокие дозы этих препаратов, часто назначаемых совместно с другими средствами, эффективны при ревматоидном артрите, системной и дискоидной красной волчанке, саркоидозе и фотодерматозах, таких, как поздняя кожная порфирия и полиморфный фотодерматоз (Danning and Boumpas, 1998; Fritschetal., 1998; Baltzanetal., 1999). Механизм действия и устойчивость. Находясь в эритроцитах, бесполые формы малярийного плазмодия питаются гемоглобином. В кислой среде пищеварительных вакуолей плазмодия гемоглобин распадается на гем и глобин. При распаде железо в молекуле гема окисляется, и гем переходит в гематин. Образующиеся при окислении свободные радикалы обладают высокой химической активностью. И гем, и свободные радикалы могут повреждать клеточные мембраны, поэтому плазмодий стремится любым способом избавиться от этих соединений. Так, гем (гематин) подвергается кристаллизации. Сначала при участии богатых гистидином белков и, возможно, липидов образуются димеры гематина (ядра кристаллизации), а затем димеры собираются в кристаллы нерастворимого и химически неактивного

Сама по себе устойчивость '''Противомалярийное действие'''. Хлорохин высокоактивен в отношении бесполых эритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и чувствительных штаммов Plasmodium falciparum к аминохинолинам. Действует он и на гаметоцитов (за исключением Plasmodium falciparum). На гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale хлорохин не действует. Другие эффекты. Хлорохин и его аналоги применяют не только для лечения малярии. Использование этих средств при амебном абсцессе печени описано в гл. 41. Хлорохин и гидроксихлорохин используют в качестве препаратов второго ряда при различных хронических заболеваниях, поскольку оба алкалоида накапливаются в лизосомах и оказывают противовоспалительное действие. Так, высокие дозы этих препаратов, часто назначаемых совместно с другими средствами, особенно хлорохинуэффективны при ревматоидном артрите, развивается медленносистемной и дискоидной красной волчанке, но сейчас устойчивые штаммы распространены повсеместносаркоидозе и фотодерматозах, особенно тамтаких, где аминохинолины используются чаще всего как поздняя кожная порфирия и полиморфный фотодерматоз (рисDanning and Boumpas, 1998; Fritschetal. 40, 1998; Baltzanetal.2). Механизмы развития устойчивости к разным аминохинолинам различны (см. ниже, 1999), здесь мы рассмотрим только устойчивость к хлорохину. Более

==== Механизм действия и устойчивость ====  Находясь в эритроцитах, бесполые формы малярийного плазмодия питаются гемоглобином. В кислой среде пищеварительных вакуолей плазмодия гемоглобин распадается на гем и глобин. При распаде железо в молекуле гема окисляется, и гем переходит в гематин. Образующиеся при окислении свободные радикалы обладают высокой химической активностью. И гем, и свободные радикалы могут повреждать клеточные мембраны, поэтому плазмодий стремится любым способом избавиться от этих соединений. Так, гем (гематин) подвергается кристаллизации. Сначала при участии богатых гистидином белков и, возможно, липидов образуются димеры гематина (ядра кристаллизации), а затем димеры собираются в кристаллы нерастворимого и химически неактивного малярийного пигмента. Накапливаясь в пищеварительных вакуолях плазмодия, аминохинолины (слабые основания) повышают pH, подавляют разрушение гема перекисью водорода и нарушают кристаллизацию гематина. В результате гем откладывается в клетке, и плазмодий погибает вследствие окисления мембран, протеаз пищеварительной вакуоли и других молекул, необходимых для его жизнедеятельности (Foley and Tilley, 1998). Подавление кристаллизации гематина, вероятно, является ключевым механизмом действия аминохинолинов. Недавние исследования показали, что меченые хлорохин, хинидин и мефлохин сначала связываются с гематином, а затем в виде комплексов из гематина и препарата встраиваются в кристаллы малярийного пигмента, препятствуя дальнейшей кристаллизации. По-видимому, также действуют амодиахин, мепакрин и хинин, но не примахин (Sullivan etal., 1996; Mungthinetal., 1998). Предстоит еще выяснить, ограничивается ли противомалярийное действие аминохинолинов только нарушением кристаллизации гематина, или есть и другие — неизученные пока — механизмы (Ginsburg et al., 1998; Bray et al., 1998; Loria et al., 1999). Сама по себе устойчивость бесполых эритроцитарных форм Plasmodium falciparum к аминохинолинам, особенно хлорохину, развивается медленно, но сейчас устойчивые штаммы распространены повсеместно, особенно там, где аминохинолины используются чаще всего (рис. 40.2). Механизмы развития устойчивости к разным аминохинолинам различны (см. ниже), здесь мы рассмотрим только устойчивость к хлорохину. Более 20 лет назад было показано, что устойчивые штаммы Plasmodium falciparum накапливают хлорохин в меньшей степени, чем чувствительные (Fitch et al., 1979). Причины такой избирательности до конца не выяснены. Возможно, с появлением устойчивости нарушаются процессы захвата и транспорта хлорохина в пищеварительную вакуоль, или же препарат начинает быстро вы водиться из вакуоли, не задерживаясь в ней (Goldberg et al., 1997; Brayet al., 1998; Foley and Tilley, 1998).

Недавно получила подтверждение гипотеза о существовании переносчика хлорохина в пищеварительную вакуоль плазмодия (Sanchez et al., 1997). В одном из исследований было установлено, что ген устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину расположен на 7-й хромосоме, на участке длиной 36 000 нуклеотидов (Su et al., 1997). В этом участке находится ген cg2 со сложным полиморфизмом, кодирующий белок с молекулярной массой 330 000. У 20 из 21 штамма определенный набор аллелейбыл связан с устойчивостью к хлорохину. Однако один штамм из 20 с таким набором аллелей оказался чувствительным, то есть наличие указанного набора аллелей было необходимым, но не достаточным условием устойчивости к хлорохину. Это исследование подтвердило клинические данные о различной природе устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину в Южной Америке, Азии и Африке. Белок Cg2, кодируемый геном cg2, обнаружен и в пищеварительной вакуоли, где он связан с малярийным пигментом, и в цитоплазме плазмодия, что также говорит об участии этого белка в переносе хлорохина (Su et al., 1997). Дальнейшие исследования подтвердили связь полиморфизма гена cg2 и устойчивости к хлорохину у штаммов, выделенных от людей, вернувшихся из эндемических районов (Durand et al., 1999). Уже выделены вещества, которые могут служить маркерами для выявления штаммов, устойчивых к хлорохину за счет наличия гена cg2(Goldberg et al., 1997). Таким образом, за различные механизмы устойчивости к хлорохину отвечает сложная система, состоящая из целого ряда генов.

Фармакокинетика. Хлорохин хорошо всасывается при приеме внутрь, в/м и п/к введении. Распределяется он относительно медленно, объем распределения очень велик — более 100 л/кг (Krishna and White, 1996). Это объясняется способностью хлорохина накапливаться в тканях, особенно в печени, селезенке, почках, легких, тканях, содержащих меланин, и, в меньшей степени, в головном и спинном мозге. Хлорохин на 60% связывается с белками плазмы и метаболизируется в печени с участием микросомальных ферментов. При этом образуются два основных метаболита: N-дезэтилхлорохин и N,N-дидезэтилхлорохин (Ducharmeand Farinotti, 1996). Их сывороточные концентрации достигают соответственно 40 и 10% концентрации хлорохина. Правовращающий стереоизомер хлорохина в большей степени, чем левовращающий, связывается с белками плазмы и быстрее выводится из организма (Krishna and White, 1996). Почечный клиренс хлорохина составляет примерно половину его суммарного клиренса. Среди соединений хлорохина, обнаруживаемых в моче, 50% приходится на неизмененный препарат и 25% — на его основной метаболит N-дезэтилхлорохин. Выведение обоих соединений почками усиливается при закислении мочи.

Фармакокинетика хлорохина сложна: сывороточная концентрация сразу после введения зависит больше от особенностей распределения, чем от элиминации (Krishna and White, 1996). Препарат в значительной степени накапливается в тканях, поэтому, чтобы достигнуть необходимой сывороточной концентрации, начинают с насыщающей дозы. Хлорохин медленно распределяется, и при быстром парентеральном введении его сывороточная концентрация может временно стать слишком высокой или даже смертельной. Поэтому препарат вводят медленно путем длительной в/в инфузии или дробно небольшими дозами п/к или в/м (Foley and Tilley, 1998). Но все же безопаснее назначать хлорохин внутрь, так как скорость всасывания и распределения препарата при этом больше соответствуют друг другу. Сывороточная концентрация достигает максимальной через3—5 ч после приема внутрь. По мере ее снижения Т1/2 хлорохина увеличивается от нескольких дней до нескольких недель, отражая сначала медленное распределение, а затем медленное выведение препарата из тканевых депо. Конечный Т1/2, хлорохина составляет 30—60 сут, а следы препарата в моче можно обнаружить спустя годы после лечения.

Применение. Хлорохин — самый универсальный из противомалярийных препаратов, но с появлением устойчивых (частично или полностью) штаммов Plasmodium falciparum ценность его снизилась. Хлорохин действует сильнее хинина и менее токсичен, а для поддерживающей терапии его достаточно назначать лишь раз в неделю. Хлорохин не годится ни для профилактики, ни для радикального лечения малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Однако он высокоэффективен при лечении приступов малярии, вызванной этими видами, кроме районов (например, Океании), где обнаружены относительно устойчивые штаммы Plasmodium vivax (Newton and White, 1999). После отмены хлорохина могут возникать рецидивы малярии, вызванной Plasmodium vivivax, но интервалы между приступами удлиняются. Для искоренения плазмодия можно применять хлорохин совместно с примахином или назначить примахин после того, как больной покинет эндемическую зону. Хлорохин весьма эффективен для профилактики и лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, которые все еще встречаются в отдельных эндемических районах (рис. 40.2). На фоне лечения приступ быстро стихает, исчезает пара-зитемия. У большинства больных температура нормализуется через 24—48 ч от начала приема препарата, а через 48—72 ч паразит не обнаруживается в толстой капле. Если на второй день лечения состояние больного не улучшается, малярия, скорее всего, вызвана устойчивым штаммом Plasmodium falciparum и хлорохин следует заменить хинином или другим быстродействующим гема-тошизотропным препаратом. При рвоте или коме хлорохин можно вводить парентерально до тех пор, пока больной не сможет принимать его внутрь. Но чаще в таких случаях переходят на введение хинидина глюконата. У детей в коме хлорохин хорошо всасывается и эффективен при введении через назогастральный зонд. В табл. 40.1 и 40.2 приведены схемы лечения и профилактики малярии. в том числе с применением хлорохина. В зависимости от состояния больного и от наличия устойчивых к хлорохину штаммов схемы могут меняться. Так, у лиц, проживающих в эндемических районах, нередко развивается частичная устойчивость к малярии. Таким больным может подойти сокращенная схема или будет достаточно симптоматического лечения.

Побочные эффекты. При правильном подборе дозы хлорохин почти не дает побочных эффектов. Тем не менее быстрое парентеральное введение хлорохина — даже в терапевтических дозах — может привести к отравлению (см. выше). Побочные эффекты затрагивают главным образом сердечно-сосудистую систему и ЦНС. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы включают артериальную гипотонию, расширение сосудов, снижение сократимости миокарда, аритмии и остановку кровообращения. К побочным эффектам со стороны ЦНС относятся спутанность сознания, судороги и кома. Парентеральное введение более 5 г хлорохина за один раз смертельно. Спасти жизнь больному может И BJ1, введение адреналина и диазепама.

Высокие дозы хлорохина (> 250 мг/сут) или гидроксихлорохина при лечении других заболеваний могут оказывать тяжелое ототоксическое действие и вызывать необратимую ретинопатию, которая, по-видимому, связанас накоплением препарата в тканях, богатых меланином. При назначении менее 250 мг хлорохина в сутки ретинопатия не развивается (Rennie, 1993). Длительное лечение высокими дозами любого из производных4-аминохинолина иногда приводит к нейропатии и миопатии с поражением скелетных мышц и миокарда. Эти проявления исчезают, если препарат сразу отменить (Estes et al., 1987). В редких случаях при передозировке могут возникать неврологические и психические нарушения, вплоть до самоубийства. ==== Меры предосторожности и противопоказания ====

4-аминохинолина иногда приводит к нейропатии Хлорохин не рекомендуется назначать больным эпилепсией и миопатии с поражением скелетных мышц и миокардамиастенией (Griffin. 1999). Эти проявления исчезаютПри сопутствующих заболеваниях печени, тяжелых поражениях ЖКТ, если нервной системы и болезнях крови препарат сразу отменить (Estes et alназначают с большой осторожностью.Если такие состояния развиваются уже во время лечения, 1987)хлорохин следует отменить. В ред

ких случаях У больных с недостаточностью Г-6-ФД хлорохин может вызвать гемолиз (см. выше, «Примахин»), Не следует назначать одновременно с хлорохином препараты золота и фенилбутазон, поскольку все эти лекарственные средства вызывают дерматит. Больным с псориазом и эксфолнативной эритродермией хлорохин не назначают, так как он может вызвать резкое ухудшение состояния. Хлорохин вступает во взаимодействие с множеством разных препаратов. Его нельзя назначать совместно с мефлохином. поскольку при передозировке могут возникать неврологические этом повышается риск эпилептических припадков. Важно помнить, что хлорохин сводит на нет действие противосудорожных средств, а при совместном назначении с амиодароном или галофантрином увеличивает риск возникновения желудочковых аритмий. Хлорохин увеличивает сывороточные концентрации дигоксина и психические нарушенияциклоспорина, вплоть до самоубийстватем самым повышая риск побочных эффектов этих препаратов. При длительном лечении высокими дозами хлорохина раз в 3—6 мес следует проводить офтальмологическое и неврологическое обследование.

У больных с недостаточностью Г-6-ФД хлорохин может вызвать гемолиз (смВскоре после начала применения сульфаниламидов выяснилось, что они обладают противомалярийной активностью; это свойство активно изучалось во время Второй мировой войны. Тогда же было выявлено противомалярийное действие сульфонов — в 1943 г. дапсон был впервые использован для лечения тропической малярии. вышеПри тропической малярии, «Примахин»вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами (особенно в Африке), Не следует назначать одновременно сульфаниламиды применяют совместно с хлорохином препараты золота пириметамином и фенилбутазон, поскольку все эти лекарственные средства вызывают дерматитхинином. Больным с псориазом и эксфолнативной эритродермией хлорохин не назначают, так как он может вызвать резкое ухудшение состояния. Хлорохин вступает во взаимодействие с множеством разных препаратов. Его нельзя назначать совместно с мефлохином. поскольку при этом повышается риск эпилептических припадков. Важно помнить, что хлорохин сводит на нет Гематошизотропное действие противосудорожных средствтетрациклинов развивается медленно, а при совместном назначении их используют для кратковременной профилактики малярии и — в сочетании с амиодароном или галофантрином увеличивает риск возникновения желудочковых аритмий. Хлорохин увеличивает сывороточные концентрации дигоксина и циклоспоринахинином — для лечения малярии, тем самым повышая риск побочных эффектов этих препаратов. При длительном лечении высокими дозами хлорохина раз в 3—6 мес следует проводить офтальмологическое и неврологическое обследованиевызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum.Антибактериальные средства

Вскоре после начала применения сульфаниламидов выяснилось, что они обладают противомалярийной активностью; это свойство активно изучалось во время Второй мировой войны. Тогда же было выявлено противомалярийное действие сульфонов — в 1943 г. дапсон был впервые использован для лечения тропической малярии. При тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами (особенно в Африке), сульфаниламиды применяют совместно с пириметамином === Сульфаниламиды и хинином. Ге-матошизотропное действие тетрациклинов развивается медленно, их используют для кратковременной профилактики малярии и — в сочетании с хинином — для лечения малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum.сульфоны ===

Сульфаниламиды и сульфоны. Эти лекарственные средства относятся к гематошизотропным препаратам медленного действия и более активны в отношении Plasmodium falciparum, чем Plasmodium vivax. Сульфаниламиды — структурные аналоги па-рааминобензойной парааминобензойной кислоты — конкурентно ингибируют дигидро птероатсинтазу Plasmodium falciparum. Чтобы усилить противомалярийное действие сульфаниламидов, их применяют вместе с ингибиторами дигидрофолатредуктазы. Так, сульфадиазин в сочетании с ингибитором дигидрофолатредуктазы пириметамином и хинином с успехом используется в Африке при лечении приступов тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами. В отдельных районах Африки комбинированный препарат сульфадоксина и пириметамина (сульфадоксин/пириметамин, см. выше) начинают принимать при приступе малярии еше до осмотра врачом. В состав еще одного комбинированного препарата, применяемого в Африке и действующего на устойчивых к хлорохину Plasmodium falciparum, входят дапсон и хлорпрогуанил.

Антагонисты фолиевой кислоты действуют медленно, и потому их лучше назначать вместе с быстродействующими и более эффективными препаратами, например производными артемизинина. Из-за высокой токсичности сульфадоксина длительный прием сульфадоксина/пиримстамина для профилактики тропической малярии больше не рекомендуют (см. выше и гл. 44) (Bjorkman and Phillips-Howard, 1991). Многие штаммы Plasmodium falciparum уже устойчивы к антагонистам фолиевойкислоты, и такая устойчивость быстро возникает в ходе лечения, что делает эти препараты все менее эффективными. Мутации, приводящие к замене аминокислот в разных участках гена дигидроптероатсинтазы Plasmodium falciparum, вызывают устойчивость к сульфадоксину, а также увеличивают К{ других сульфаниламидов и дапсона, снижая тем самым активность этих препаратов. В свою очередь, мутации гена дигидрофолатредуктазы вызывают устойчивость к пириметамину и циклогуанилу. Накапливаясь, мутации могут значительно снизить эффективность лечения тропической малярии комбинированными препаратами, в состав которых входят антагонисты фолиевой кислоты (Cowman, 1998).

Тетрациклины. При лечении приступов малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum, которые отчасти устойчивы и к хинину, тетрациклины представляют особую ценность (Chongsuphajaisiddhi et al., 1986). Действуют тетрациклины медленно, и потому, чтобы быстро снизить уровень паразитемии, к ним обязательно добавляют хинин. Назначать можно любой из препаратов, но обычно предпочтение отдаюттетрациклину или доксициклину. Тетрациклин высокоактивен в отношении тканевых шизонтов Plasmodium falciparum, устойчивых к хлорохину, но применять его для длительной профилактики малярии не рекомендуют. Доксициклин же назначают людям, выезжающим в эндемические районы, для кратковременной профилактики малярии, вызванной полирезистентными штаммами. Схемы приема тетрациклинов приведены в табл. 40.1 и 40.2. Тетрациклины оказывают побочное действие на кости и зубы, поэтому эти препараты нельзя назначать беременным и детям до 8 лет. При лечении тетрациклинами может возникнуть фотосенсибилизация или суперинфекция устойчивыми к ним микроорганизмами — это прямое показание к отмене препаратов как при лечении, так и при профилактике (гл. 47).

== Принципы профилактики и лечения малярии==

Генетические исследования показывают, что в эндемических районах каждый штамм Plasmodium falciparum содержит множество клонов паразита с разной степенью устойчивости к противомалярийным препаратам (Druil-he et al., 1998). Каждый клон может быть устойчив к целому ряду препаратов, и разные клоны по-разному отвечают на лечение. С другой стороны, устойчивость клона к определенному препарату может быть опосредована несколькими, подчас неоднородными, мутациями. Таким образом, монотерапия тропической малярии способствует отбору и распространению устойчивых штаммов, что в конце концов делает такое лечение неэффективным и даже опасным для больного. Паразиты, устойчивые к нескольким препаратам, могут быстрее вырабатывать устойчивость к новым противомалярийным средствам (Rathod etal., 1997). Наряду с данными фармакокинетических и фармакодинамических исследований это наблюдение подчеркивает, насколько важно при лечении тропической малярии, вызванной устойчивыми плазмодиями, использовать не менее двух препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия (White, 1997, 1999). Обнадеживающие результаты получены при использовании таких схем: производное артемизинина, а затем мефлохин; производное артемизинина, хлорпрогуа-нил хлорпрогуанил и дапсон; атоваквон/прогуанил. Рекомендованные схемы профилактики и лечения малярии у неиммунных лиц представлены в табл. 40.1 и 40.2. Схемы эти ориентировочные, со временем устаревают и требуют поправок, учитывающих состояние и место проживания больного, происхождение, вид и устойчивость возбудителя, а также противомалярийные препараты, применяемые в данной местности.

В эндемических районах лучший препарат для профилактики — мефлохин. При непереносимости мефлохина назначают доксициклин. Если противопоказаны оба эти препарата, остается только рассчитывать на менее эффективные схемы. Так, в некоторых областях Африки южнее Сахары для профилактики малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum, используют хлорохин в сочетании с прогуа-ниломпрогуанилом. Там, где эти штаммы широко распространены, сульфадоксин/пириметамин больше не рекомендуют для профилактики из-за высокого риска побочных эффектов. Но при подоз рении подозрении на приступ малярии, когда медицинская помощь недоступна, следует начать профилактику хлорохином и однократно принять терапевтическую дозу сульфадоксина/пириметамина. В то же время при приступах малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum (например, в Юго-Восточной Азии) антагонисты фолиевой кислоты могут оказаться бесполезными. Случается, что не помогает и профилактика мефлохином или доксициклином — тогда не остается ничего, как бороться с приступами малярии, повторяя при необходимости курсы лечения (см. ниже). В тех немногих районах, где Plasmodium falciparum все еще чувствительны к хлорохину, этот препарат вполне годится для профилактики. Он же остается лучшим средством для лечения и профилактики малярии. вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae. Назначать примахин для искоренения Plasmodium vivax следует лишь после того, как больной покинет эндемический район.

Приступы малярии могут возникать вновь во время и после курса лечения, даже в отсутствие повторного заражения. Рецидивы, вызванные Plasmodium vivax, Plasmodium ovale или Plasmodium malariae, обычно хорошо поддаются повторному курсу лечения хлорохином, причем в случае малярии, вызванной Plasmodium vivax или Plasmodium ovale, одновременно с хлорохином или после него назначают примахин. Иногда при малярии, вызванной Plasmodium vivax, для полного искоренения возбудителя приходится назначать повторный курс примахина. Рецидивы тропической малярии или паразитемия, сохраняющаяся после лечения хлорохином, обычно указывают на устойчи-вость возбудителя к хлорохину (с клинической классификаци ей классификацией лекарственной устойчивости можно ознакомиться по дополнительной литератур», см. World Health Organization, 1981). С устойчивостью Plasmodium falciparum к хлорохину удалось справиться назначением хинина в сочетании с противомалярийным препаратом медленного действия (например, доксициклином) в Юго-Восточной Азии или с антагонистом фолиевой кислоты (например, сульфадоксином/пириметамином) — в Африке (табл. 40.2); Но ценность таких схем снижается из-за высокого риска побочных эффектов при приеме хинина в течение 7 сут' тем более что растущая устойчивость Plasmodium falciparum требует все большего повышения дозы. К тому же больные часто не соблюдают предписания врачей. Там, где отсутствует устойчив вость к обоим препаратам, хинин можно заменить на мефлохин. Однако мефлохин нельзя вводить парентерально и нельзя принимать вместе с хинином. Кроме того, для полного искоренения паразита, который in vitro проявляет перекрестную устойчивость к хинину, могут потребоваться токсические дозы мефлохина. Что касается лечения тропической малярии, вызванной полирезистентными штаммами, — здесь большие надежды возлагают на производные артемизинина, которые еще проходят клинические испытания. Эти препараты действуют быстрее и сильнее других гематошизотропных средств, значительно снижают уровень паразитемии и отлично сочетаются с мефлохином или хлорпрогуанилом и одним из сульфонов. Устойчивость паразитов к этим относительно безопасным препаратам минимальна. По-видимому, это объясняется быстрым действием и очень коротким Т|/2 производных артемизинина (см. выше). Малярия, вызванная полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum, с успехом лечится атоваквоном в сочетании с противомалярийным бигуанидом (прогуанилом или хлорпрогуанилом). Однако эти комбинации довольно дороги, и, вероятно, к ним также вскоре разовьется устойчивость — штаммы Plasmodium falciparum, устойчивые к каждому из препаратов в отдельности, существуют уже сейчас.

== Перспективы==

Тем не менее именно в последнее время в области патогенеза и лечения малярии сделаны важнейшие открытия. Так, найдены методы выделения из организма человека и животных и выращивания чувствительных и устойчивых клонов Plasmodium falciparum, что предоставило материал, необходимый для изучения биологиче- ских биологических свойств и механизмов устойчивости плазмодия, а также для поиска молекулярных мишеней новых препаратов. Не за горами полная расшифровка генома Plasmodium falciparum. Вместе с достижениями в других областях науки это открытие, несомненно, послужит толчком к созданию новых противомалярийных средств.