Редактирование: Прогестагены

{{Клинфарм4}}
== Прогестагены ==

К прогестагенам, или прогестинам (рис. 58.6), относятся прегнаны (прогестерон и производные 17а-ацетогидрок-сипрогестерона), эстраны (19-нортестостерон и его аналоги) и гонаны (норгестрел и его аналоги). Медроксипрогестерон и мегестрол — это С21-стероиды с избирательным действием, очень близким к действию прогестерона. Медроксипрогестерон и высокодисперсный прогестерон для приема внутрь широко используют в сочетании с эстрогенами для заместительной гормональной терапии в постменопаузе и при других показаниях к прогестагенам. Медроксипрогестерон в виде суспензии применяют и как парентеральный контрацептив. Аналоги 19-нортестостерона были разработаны как компоненты пероральных контрацептивов. Будучи прогестагенами, они обладают также андрогенными и некоторыми другими свойствами. Гонаны — следующее поколение 19-норпрогестагенов с этильным радикалом вместо метильногоу атома С-13 и меньшей андрогенной активностью; 19-нор-прогестагены входят во все комбинированные пероральные контрацептивы и в некоторые парентеральные контрацептивы длительного действия.

=== Историческая справка === 
В 1933 г. Корнер и Аллен получили в кристаллическом виде гормон из желтого тела свиньи и назвали его прогестином. Годом позже аналогичную работу провели европейские исследователи и, не зная об открытии американских коллег, дали новому гормону имя лютеостерон. Недоразумение разрешилось в 1935 г. на рауте в саду у знаменитого английского фармаколога Г. Дейла, который помог убедить обе стороны принять название прогестерон, составленное из частей двух предыдущих.

Изучение прогестерона поначалу тормозилось из-за сложности и длительности получения гормона из яичников или мочи животных. Стоимость гормона достигала 1000 долларов за 1 г, гигантской для 1930-х гг. суммы. Кроме того, клиническому использованию прогестерона препятствовала его низкая активность при приеме внутрь из-за быстрого разрушения в печени.

Эти трудности удалось преодолеть благодаря двум открытиям выдающихся химиков (Регопе, 1994). Во-первых, в 1940-х гг. Р. Маркер синтезировал прогестерон из диосгенина, вещества растительного происхождения. Теперь в распоряжении ученых оказалось большое количество относительно недорогого прогестерона, лишенного примесей, присутствовавших в препарате животного происхождения. Во-вторых, в начале 1950-х гг. были получены 19-норпрогестагены — первые прогестагены, активные при приеме внутрь: норэтистерон (К. Джерасси, компания «Синтекс») и его изомер норэтинодрел (Ф. Колтон, компания «Сёрл»). Без сомнения, эти открытия относятся к важнейшим достижениям органической химии XX века, поскольку в итоге они привели к разработке пероральных контрацептивов — препаратов, оказавших огромное влияние на современное общество. Строение. Если высокое сродство к эстрогеновым рецепторам обеспечивает бензольное кольцо А, то для связывания с прогестероновыми рецепторами необходимо наличие неароматического кольца А (с кетогруппой в положении 3 и двойной связью между атомами С-4 и С-5) в инвертированной конформации 1 Р,2а, при которой атом С-1 находится над, а С-2 — под плоскостью, проходящей через атомы С-3—С-5 и С-10 (Duax et al.,1988). Другие рецепторы стероидных гормонов также связываются с таким неароматическим кольцом А, но для обеспечения высокого сродства конформация кольца А должна быть иной. Некоторые препараты, особенно 19-норпрогестагены, имеют слабое сродство к глюкокортикоидным, андрогеновым и альдостероновым рецепторам. С этим связывают их дополнительные свойства, спектр которых зависит от боковых радикалов, особенно у С-17 (в кольце D), и наличия метильной группы С-19 и этильной группы у С-13.

Большая группа прогестагенов близка по строению к прогестерону и его неактивному метаболиту, 17-гидроксипрогестеро-ну. Некоторые эфиры последнего обладают прогестагенной активностью (рис. 58.6), в частности эфир капроновой кислоты (препарат гидроксипрогестерон), однако из-за быстрого разрушения при прохождении через печень их можно вводить только парентерально. Добавление заместителей в положение 6 (кольцо В) позволило получить препараты, активные при назначении внутрь, — медроксипрогестерон и мегестрол. Препараты этой группы оказывают достаточно избирательный прогестагенный эффект.

Вторая группа прогестагенов — 19-норпрогестагены. 19-норпрогестерон (прогестерон с заменой метильной группы С-19 на водород) — мощный прогестаген, а производные 19-нортестотерона оказывают не столько андрогенное, сколько прогестагенное действие. Путем добавления этинильной группы уС-17, препятствующей инактивации в печени, получены аналоги 19-нортестостерона: норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел и этинодиол, активные при приеме внутрь. Действие последних трех обусловлено в основном быстрым превращением в норэтистерон. Эти препараты менее избирательны, чем производные 17-гидроксипрогестерона, и оказывают андрогенное и, в меньшей степени, эстрогенное и антиэстрогенное действие.

Рисунок 58.6. Строение некоторых прогестагенов.

При замене метильной группы на этильную у атома С-13 норэтистерона образуется гонанноргестрел, более активный прогестаген с меньшим андрогенным действием. Норгестрел — рацемическая смесь неактивного правовращающего изомера и активного левовращающего изомера — левоноргестрела; соответственно, активность последнего в 2 раза выше, чем у норгестрела. В последнее время получены новые гонаны, в обычных дозах почти лишенные андрогенных свойств: гестоден, норгестимат и дезогестрел (Rebar and Zeserson, 1991); они входят в состав комбинированных пероральных контрацептивов 3-го поколения. Синтез и секреция. Синтез прогестерона из предшественников стероидных гормонов происходит в яичниках, яичках, коре надпочечников и плаценте (гл. 60). Прогестерон секретируется преимущественно яичниками и, в основном, желтым телом во время лютеиновой фазы менструального цикла (рис. 58.3). Секреция начинается еще в зрелом фолликуле незадолго до овуляции. ЛГ стимулирует синтез и секрецию прогестерона желтым телом, связываясь с мембранными рецепторами, сопряженными с G-белками, — при этом активируется аденилатциклаза и возрастает концентрация цАМФ (гл. 56).

Примерно через 7 сут после оплодотворения происходит имплантация, и развивающийся трофобласт почти сразу начинает выделять в кровоток матери ХГ, поддерживая функцию желтого тела. ХГ можно обнаружить в моче за несколько суток до предполагавшейся очередной менструации, в течение 5 нед его секреция возрастает и затем снижается, сохраняясь в течение всей беременности. Со 2—3-го месяца беременности формирующаяся плацента и надпочечники плода начинают выделять эстрогены и прогестерон, после чего необходимость в функции желтого тела отпадает. Плацента продолжает се котировать большое количество эстрогенов и прогестерона вплоть до родов.

Суточная секреция прогестерона возрастает с нескольких миллиграммов в фолликулярной фазе менструального цикла до 10—20 мг в лютеиновой фазе и нескольких сотен миллиграммов в конце беременности. У мужчин секреция составляет 1—5 мг/сут — примерно столько же, сколько в фолликулярной фазе у женщин.

== Физиологическое значение ==

=== Регуляция менструального цикла ===

Как обсуждалось выше, прогестерон, вырабатываемый в фолликулярной фазе менструального цикла, уменьшает частоту ритмической активации нейронов гипоталамуса и увеличивает амплитуду пиков ЛГ, выделяемого гипофизом.

=== Половые органы ===

В фолликулярной фазе цикла прогестерон тормозит стимулируемую эстрогенами пролиферацию эндометрия, вызывая его секреторную трансформацию (рис. 58.3). Главная причина менструации — внезапное прекращение секреции прогестерона желтым телом в конце цикла. Если лютеиновая фаза искусственно продлевается (путем стимуляции желтого тела или введения прогестерона), в строме эндометрия возникает децидуальная реакция, сходная с изменениями, возникающими в начале беременности. В норме еще до прогестерона и одновременно с ним на эндометрий действуют эстрогены, необходимые для физиологической смены фаз менструального цикла.

Прогестерон регулирует работу желез шейки матки: обильный водянистый секрет, выделяемый ими под влиянием эстрогенов, становится скудным и вязким. Как отмечалось выше, это препятствует проникновению в матку сперматозоидов.

Эстрогены вызывают созревание эпителия влагалища а прогестерон — его изменения, наблюдаемые при беременности; эти изменения обнаруживают путем цитологического исследования мазка из влагалища. При достаточной секреции эстрогенов (или заместительной гормональной терапии) цитологические изменения под действием того или иного прогестагена позволяют оценить активность препарата.

Прогестерон крайне важен для сохранения беременности: он подавляет менструацию и снижает сократимость матки, хотя могут иметь значение и другие его эффекты. В связи с этим прогестагены традиционно использовали при угрожающем аборте. Однако польза такого лечения не доказана, поскольку самопроизвольный аборт редко бывает обусловлен дефицитом прогестерона.

=== Молочная железа ===
Во время беременности и, в меньшей степени, в лютеиновой фазе цикла прогестерон и эстрогены вызывают разрастание ацинусов молочных желез. К концу беременности ацинусы наполняются секретом и заметно увеличивается сосудистая сеть молочных желез, но выделение молока начинается только после родов, когда концентрация эстрогенов и прогестерона падает.

На протяжении нормального менструального цикла митотическая активность эпителия молочных желез невелика в фолликулярной фазе и достигает максимума в лютеиновой фазе менструального цикла, что связывают с митогенным действием прогестерона. Это действие, однако, непродолжительно, и постоянное присутствие гормона быстро прекращает пролиферацию эпителия (Clarke and Sutherland, 1993). В то же время пролиферация эндометрия максимальна в фолликулярной фазе (благодаря высокой концентрации эстрогенов), а в лютеиновой фазе под действием прогестерона она уменьшается. Таким образом, гормональная регуляция клеточного цикла в этих тканях отличается, что надо учитывать при оценке лечебного и побочного действия эстрогенов и прогестагенов.

=== ЦНС === 
При ежедневном измерении температуры тела можно обнаружить ее повышение на 0,5*С в середине менструального цикла, этот момент соответствует овуляции. Температура остается повышенной до конца цикла, то есть до начала менструации. Подъем температуры связан с действием прогестерона и воспроизводится при введении последнего. Механизм этого явления до конца не изучен. Возможно, прогестерон действует на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Прогестерон повышает чувствительность дыхательного центра к С02, что приводит к снижению парциального давления С02 в артериальной крови и альвеолярном воздухе во время лютеиновой фазы цикла и при беременности. Прогестерон может угнетать ЦНС, с чем, по-видимому, связаны случаи сонливости после его введения. Устранить это побочное действие позволяет назначение прогестагенов на ночь, что иногда даже улучшает сон. Обмен веществ. Прогестагены влияют на многие обменные процессы. Сам прогестерон повышает базальную концентрацию инсулина и его секрецию в ответ на прием углеводов, но толерантность к глюкозе обычно не меняет. В то же время длительный прием более активных препаратов, например норгестрела, может снижать толерантность к глюкозе (Godsland, 1996). Прогестерон повышает активность липопротеидлипазы и, по-видимому, способствует запасанию липидов. Прогестерон и его аналоги (медроксипрогестерон) повышают концентрацию ЛПНП, не влияя на концентрацию ЛПВП или несколько снижая ее. Обладающие андрогенной активностью 19-норпрогестагены сильнее изменяют липидный профиль крови. В одном крупном испытании медроксипрогестерон снижал подъем концентрации ЛПВП, вызванный заместительной терапией конъюгированными эстрогенами, почти не препятствуя снижению концентрации ЛПНП. Однако высокодисперсный прогестерон не подавлял влияние эстрогенов на концентрации ЛПНП и ЛПВП (The Writing Group for the PEPI Trial, 1995). Наконец, прогестерон может ослаблять действие альдостерона на почечные канальцы, уменьшая реабсорбцию натрия и вызывая ответное усиление секреции альдостерона.

== Механизм действия ==

Единственный ген PGR кодирует две изоформы прогестероновых рецепторов — А и В. Первая короче второй на начальные 164 аминокислотных остатка, что обусловлено наличием в гене РGR двух эстрогензависимых промоторов. Обе изоформы имеют доменную структуру, свойственную внутриклеточным рецепторам (рис. 58.4). Их рецепторные домены идентичны, поэтому (в отличие от изоформ эстрогеновых рецепторов) различий в связывании лигандов не наблюдается. В отсутствие лиганда неактивные мономеры рецепторов находятся в ядре, где они связаны с белками теплового шока Hsp90 и Hsp70, а также с белком FKBP4. Под действием прогестерона эти белки отсоединяются, а рецепторы фосфорилируются и образуют гомо- и гетеродимеры, избирательно реагирующие с прогестерон-чувствительными регуляторными элементами генов-мишеней (Giangrande and McDonnell, 1999). Рецепторы активируют транскрипцию за счет привлечения коактиваторов, таких, как NCOA1 и NCOA2 (Collingwood et al., 1999), а также путем прямого взаимодействия с общими факторами транскрипции, например TFIIВ (Ing, 1992). Комплекс рецептора с коактиваторами присоединяет дополнительные белки, в частности CREB1 и ЕР300, которые ацетилируют гистоны. Это ведет к перестройке хроматина, облегчающей белкам транскрипционного аппарата, прежде всего РНК-полимеразе II, доступ к промотору. Блокаторы прогестероновых рецепторов также вызывают димеризацию рецепторов и связывание с ДН К, но конформация рецепторов оказывается иной (как и в случае эстрогеновых рецепторов), что способствует взаимодействию с корепрессорами NCOR1 и NCOR2, которые присоединяют гистондеацетилазы. Деацетилирование гистонов усиливает связь ДНК с нук-леосомами, делая промотор недоступным для транскрипционного аппарата.

Последствия активации прогестероновых А- и В-рецепторов различаются и зависят от гена-мишени. Меньший по размеру А-рецептор блокирует транскрипцию генов-мишеней, активируемых рецепторами других стероидных гормонов — эстрогенов, глюкокортикоидов, альдостерона и андрогенов (McDonnell and Goldman, 1994). Стимулирующий эффект прогестерона в большинстве клеток опосредует В-рецептор, а А-рецептор блокирует действие последнего (Vegeto et al., 1993). Фрагмент, отвечающий за ингибирующее действие А-рецептора, находится на N-концевой части молекулы. Этот фрагмент содержится и в В-рецепторе, но по неизвестным причинам он там неактивен. С А- и В-рецепторами взаимодействуют разные коактиваторы и корепрессоры, что отчасти объясняет различия в активности этих изоформ: так, корепрессор NCOR2 намного прочнее связывается с А-рецептором (Giangrande et al., 2000). Некоторые эффекты прогестерона, например выброс Са2+ в сперматозоидах, проявляются всего через 3 мин (Blackmore, 1999), что, как считают, опосредовано мембранным прогестероновым рецептором, не влияющим на экспрессию генов. Найдено несколько белков, способных выполнять функцию такого рецептора. Экспрессия кДНК, вероятно, кодирующей один из этих белков, ведет к синтезу мембранного белка с достаточно высокой избирательностью к прогестерону (Falkenstein et al., 1999). Фармакологическое значение мембранных прогестероновых рецепторов пока не известно.

== Фармакокинетика ==

Из-за быстрого разрушения при приеме внутрь биодоступность прогестерона невелика, и его приходилось назначать в/м (в масляном растворе) или в виде влагалищных свечей. Это послужило стимулом к синтезу препаратов для приема внутрь — медроксипрогестерона и других аналогов 17-гидроксипрогестерона, а также 19-норпрогестагенов. Недавно разработан высокодисперсный прогестеронжелатиновые капсулы с высоким содержанием гормона (100—200 мг) в виде частичек размером до 10 мкм, взвешенных в масле. Хотя биодоступность этого препарата остается низкой, он позволяет создать терапевтическую концентрацию гормона в плазме (Fotherby, 1996). Другие лекарственные формы прогестерона — масляный раствор для инъекций, влагалищный гель и внутриматочный контрацептив.

Наряду с прогестероном выпускаются и другие прогестагены: эфиры для в/м введения (гидроксипрогестерон и медроксипрогестерон) и для приема внутрь (медроксипрогестерон и мегестрол). Последние намного более устойчивы к инактивации в печени, чем прогестерон. 19-норпрогестагены достаточно активны при приеме внутрь, так как этиниловый радикал у атома С-17 резко замедляет их метаболизм в печени. Разработаны синтетические прогестагены длительного действия, применяемые для контрацепции,®- суспензии и имплантационные контрацептивы с левоноргестрелом (см. ниже).

В крови прогестерон связывается с альбумином и транскор-тином; к глобулину, связывающему половые гормоны, его сродство невелико. 19-норпрогестагены (норэтистерон, норгестрел и дезогестрел) переносятся альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны; эфиры, такие, как медроксипрогестерон, переносятся в основном альбумином. В целом синтетические прогестагены более чем на 90% связаны с теми или иными белками плазмы.

T 1/2 прогестерона составляет около 5 мин. Гормон инактивируется главным образом в печени с образованием гидроксили-рованных производных, а также их сульфатов и глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Основной метаболит прогестерона в моче — прегнан-3а,20а-диол, по его концентрации в моче и плазме оценивают секрецию гормона. У синтетических прогестагенов T1/2 выше (у норэтистерона — 7 ч, норгестрела — 16 ч, гестодена — 12 ч, медроксипрогестерона — 24 ч); в основном они метаболизируются в печени и выводятся с мочой в виде конъюгатов и других гидрофильных производных.

== Применение ==

Основные показания к прогестагенам — контрацепция (в виде монотерапии или вместе с эстрогенами, см. ниже) и заместительная гормональная терапия в постменопаузе (вместе с эстрогенами, см. выше).

Другие показания к прогестагенам — вторичная аменорея, маточные кровотечения, бесплодие при недостаточности желтого тела и преждевременные роды. Проверяется эффективность этих препаратов при аффективных расстройствах и предменструальном синдроме. Кроме медроксипрогестерона в таких случаях назначают норэтистерона ацетат. В целом эти показания основаны на физиологической роли прогестагенов в нейроэндокринной регуляции функций яичников и матки.

Прогестерон используют и для оценки секреции эстрогенов и чувствительности эндометрия к половым гормонам. Если при аменорее введение прогестерона в течение 5—7 сут вызывает менструальноподобное кровотечение, то секреция эстрогенов в норме. Для определения чувствительности эндометрия при аменорее можно также использовать сочетание эстрогенов и прогестагенов.

Прогестагены назначают также для симптоматического лечения метастазирующего рака тела матки; мегестрол иногда применяют при раке молочной железы.