1467
правок
Изменения
Нет описания правки
== Новые антидепрессанты ==
{{Клинфарм1}}
Механизм действия многих экспериментальных [[Антидепрессанты|антидепрессантов]] по-прежнему связан с влияниями на [[Адренергические рецепторы и синапсы|адренергическую ]] и серотонинергическую системы (Evrard and Harrison, 1999; Kent, 2000). В основе своей эти препараты очень сходны с трициклическими антидепрессантами и включают несколько относительно избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина (например, оксапротилин, левопротилин, лофепрамин, низоксетин, ребоксетин, (R)-тионизоксетин, атомоксетин и вилоксазин). По сравнению с обычными трициклическими антидепрессантами эти препараты менее кардиотоксичны, и их передозировка реже приводит к смерти.
Создание новых ингибиторов обратного захвата серотонина [[серотонин]]а замедлилось, хотя показания к их применению продолжают расширяться и включают в последнее время ряд тревожных расстройств, расстройств привычек и влечений и пищевого поведения. Новейшие препараты этой группы включают Ro-15-8081, арил- и нафтилпиперидины и тиодифенилы. Тианептин оказывает сложное действие на депонирование и высвобождение серотонина и может усиливать его обратный захват in vivo. Кроме того, некоторые замещенные фенилтропановые аналоги кокаина избирательно действуют на обратный захват серотонина. В то же время по сравнению с кокаином и более ранними фенилтропанами они гораздо слабее блокируют обратный захват дофамина (Robertson, 1999). Некоторые из этих соединений прошли клинические испытания в качестве экспериментальных антидепрессантов (Leonard, 1994; Murphy etal., 1995).
Высокая эффективность смешанного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксина и более раннего препарата со сходным механизмом действия кломипрамина (см. выше) послужила стимулом для дальнейших исследований препаратов, действующих одновременно на обратный захват нескольких моноаминов (Kent, 2000). Это привело к созданию таких препаратов, как дулоксетин (LY-248686), милнаципран и ряд аналогов амфебутамона. Теоретическая основа данных исследований — воспроизведение действия трициклических антидепрессантов на транспорт моноаминов с одновременным снижением токсичности препаратов (включая М-холиноблокирующее действие и кардиотоксичность).
Препараты, усиливающие дофаминергическую передачу, изучены на удивление слабо (Murphy et al., 1995). Один из них — номифензин, смешанный ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина (табл. 19.2; Zahniser et al., 1999). Этот эффективный антидепрессант был снят с производства, поскольку вызывал гипертермию и синдром Гийена—Барре. Антидепрессант с психостимулирующими свойствами амфебутамон также блокирует обратный захват норадреналина [[норадреналин]]а и дофамина[[дофамин]]а. Ряд других дофаминергических препаратов также, по-видимому, обладает антидепрессивными свойствами (Murphy etal., 1995; Mattox etal., 1986; Wells and Marken, 1989; D’Acquila et al., 1994). Препараты, блокирующие обратный захват дофамина, включают родственный трициклическим антидепрессантам аминептин, медифоксамин и ряд сильнодействующих производных пиперазина (GBR-12909 и другие). Сообщается, что стимуляторы дофаминовых рецепторов, использующиеся для лечения болезни Паркинсона — включая бромокриптин, прамипексол, лизурид и роксиндол (последние два действуют и на серотонинергическую передачу), — также могут повышать настроение (гл. 22; Murphy et al., 1995).
Один из новых подходов к облегчению адренергической передачи — использование [[Альфа-адреноблокаторы|а2-адреноблокаторов]]. Таким эффектом обладают новые антидепрессанты со сложным механизмом действия миансерин и миртазапин. Альфа2-адреноблокатор [[йохимбин]] по своему действию напоминает психостимуляторы. Антидепрессивные свойства других избирательных а2-адреноблокаторов, таких, как идазоксан, флупароксан, R-47243 и сетиптилин, изучены мало или не подтверждены. Центральные [[Бета-адреностимуляторы|β-адреностимуляторы]], включая кленбутерол, сальбутамол и SR-5861 1А, не обладают клинически значимой антидепрессивной активностью. Данные о применении а1-адреностимуляторов (включая адрафинил и модафинил) при депрессии противоречивы. Не исключено, что они отрицательно влияют на когнитивные функции (Leonard, 1994; Murphy et al., 1995; Amsten et al., 1999). В качестве экспериментальных антидепрессантов рассматривались также ингибиторы фосфодиэстеразы, включая ролипрам. Однако их клиническая эффективность не доказана, а нейрофармакологические свойства, за исключением способности подавлять гидролиз цАМФ, не изучены (Murphy et al., 1995).
Большое количество подтипов серотониновых рецепторов дает широкие возможности для создания новых стимуляторов, частичных агонистов, блокаторов и обратных агонистов, некоторые из которых могут использоваться при аффективных и тревожных расстройствах. Сообщается, что пиндолол, одновременно блокирующий β-адренорецепторы и 5-НТ1А-ауторецепторы дендритов и тел нейронов, может ускорять или усиливать действие некоторых ингибиторов обратного захвата серотонина. В связи с этим предпринимаются попытки создать соединения, блокирующие как обратный захват серотонина, так и 5-НТ1А-рецепторы. В настоящее время уже разработано несколько таких соединений, включая производные пиндолола и нафтилпирролидин EMD-95750.
Противоположный подход — исследование 5-НТ1А-стимуляторов в качестве антидепрессантов и транквилизаторов. Действие этих препаратов может быть отчасти связано с усилением выброса норадреналина (Cohen et al., 1999). Пример частичного агониста 5-НТ1д-рецепторов с анксиолитическими свойствами — флезиноксан (Albert et al., 1999). Некоторые частичные агонисты 5-НТ1А-рецепторов изучались в качестве экспериментальных средств для лечения тревожных расстройств и легких случаев сочетания тревоги и [[Депрессия|депрессии ]] (Dubovsky and Buzan, 1995; Murphy etal., 1995). Азапироны, химически родственные буспирону (например, гепирон, ипсапирон и залоспирон) — частичные агонисты 5-НТ1А-рецепторов, также, возможно, обладающие антидепрессивной активностью. Дополнительная возможность воздействовать на серотонинергическую передачу заключается в создании препаратов, избирательно блокирующих те подтипы 5-НТ1Д-рецепторов, которые выполняют функцию ауторецепторов. Известно несколько таких соединений, включая GR-127935 (Robertson, 1999).
Некоторые новые антидепрессанты, прежде всего нефазодон, одновременно подавляют обратный захват серотонина и блокируют 5-НТ2А-рецепторы. Этими свойствами обладают и некоторые экспериментальные соединения, например YM-35992.
5-НТ2с-рецепторы сосредоточены в лимбической системе и коре головного мозга. Предполагается, что рецепторы этого подтипа могут служить терапевтической мишенью при депрессии и тревоге (Murphy et al., 1995). Метаболит нефазодона и тразодона метахлорфенилпиперазин, а также такие соединения, как Ro-60-0175, Ro-60-0332, Org-12962 и Org-8484, служат стимуляторами или частичными агонистами 5-НТ2С-рецепторов. Норфлуоксетин Нор[[флуоксетин]] также взаимодействует с этим подтипом рецепторов.
Существуют вещества, избирательно действующие на 5-НТ6-рецепторы (Ro-63-0563, SB-171046). В стадии разработки находятся соединения, избирательные в отношении 5-НТ7-рецепторов (Robertson, 1999). Однако психотропные свойства этих соединений остаются неясными. Оценка их антидепрессивных и анксиолитических свойств требует широких экспериментальных и клинических испытаний.