24 300
правок
Изменения
Нет описания правки
Паклитаксел был выделен из коры коротколистного тиса Taxusbrevifolia(Wanietal., 1971). Препарат нарушает митоз, но, в отличие от алкалоидов розового барвинка и колхицина, он не ингибирует, а стимулирует сборку микротрубочек. Это основной препарат для полихимиотерапии устойчивых к цисплатину опухолей — рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря, а также опухолей головы и шеи (Rowinsky et al., 1993; Rowinsky and Donehower, 1995). Дозы, способы введения и сочетания паклитаксела с другими препаратами продолжают изучаться.
'''Структурно-функциональная зависимость'''. Паклитаксел — дитерпеноидное соединение, которое включает таксановое ядро (рис. 52.12) и боковую цепь у атома С-13, необходимую для противоопухолевого действия. Путем модификации этой цепи был получен более активный препарат — доцетаксел (рис. 52.12), эффективный при раке молочной железы и яичников. Изначально паклитаксел выделяли из коры тиса, но сейчас его получают в больших количествах полусинтетическим путем — из 10-дезацетил баккатина, содержащегося в листьях тиса. Осуществлен и полный синтез паклитаксела (Nicolaou et al., 1994). Паклитаксел гидрофобен и поэтому вводится с растворителем, содержащим 50% этилового спирта и 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL). Последнее часто вызывает аллергические реакции, поэтому перед введением паклитаксела назначают Н,- и Н2-блокаторы, например дифенгидрамин и циметидин (гл. 25), и глюкокортикоилы[[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)|глюкокортикоиды]], например [[дексаметазон ]] (гл. 60).
'''Механизм действия'''. Внимание к паклитакселу привлекла его способность вызывать сборку микротрубочек при низкой температуре и в отсутствие ГТФ. Препарат связывается с Р-тубулином и препятствует разборке микро-трубочек, из-за чего в клетке накапливаются пучки микротрубочек и их конгломераты причудливой формы, а клеточный цикл останавливается в митозе. Цитотоксичность паклитаксела зависит от его концентрации и продолжительности действия. Его эффект уменьшают препараты, блокирующие клеточный цикл в периоде S и препятствующие началу митоза. Идет поиск оптимальных сочетаний паклитаксела с другими противоопухолевыми препаратами, включая доксорубицин и цисплатин. Отмечено, что введение паклитаксела после цисплатина замедляет элиминацию паклитаксела и усиливает токсичность по сравнению с обратной последовательностью введения (Rowinskyetal., 1991).