1382
правки
Изменения
Нет описания правки
*тромбоциты со свертывающими белками плазмы образуют тромбы, обеспечивая сокращение кровопотери из поврежденных кровеносных сосудов, и принимают участие в воспалительной реакции.
[[Image:Ph_10_1.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.1]]
''Рис. 10.1 Кровеносные сосуды (вены) и клетки крови. Стенки кровеносных сосудов окружены гладкомышечными клетками и выстланы изнутри эндотелиальными клетками, которые обеспечивают нетромбообразующую поверхность для беспрепятственного кровотока. Белые клетки крови (нейтрофилы, моноциты и лимфоциты) взаимодействуют с клетками кровеносных сосудов для защиты организма от микробной инвазии. Красные клетки крови (эритроциты) несут кислород для насыщения им органов. Тромбоциты образуют тромбы при кровотечениях из сосудов.''
'''Все клетки крови являются производными от гемопоэтических стволовых клеток'''
Гемопоэтические стволовые клетки дают начало кроветворным (родоначальным) клеткам. В отличие от стволовых эти клетки обладают меньшим потенциалом к самовоспроизведению и более склонны к дифференцировке в специфичный тип клеток. С каждым новым поколением потомство родоначальных клеток дифференцируется во все более зрелые клетки с еще большим ограничением времени жизни, становясь все более приближенным к узкой группе потомства. В конечном итоге процесс дифференцировки завершается образованием зрелых клеток, которые больше не имеют способности к делению и дают начало красным клеткам крови, лейкоцитам и тромбоцитам (рис. 10.2).
[[Image:Ph_10_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.1 Кровеносные сосуды (вены) и клетки крови. Стенки кровеносных сосудов окружены гладкомышечными клетками и выстланы изнутри эндотелиальными клетками, которые обеспечивают нетромбообразующую поверхность для беспрепятственного кровотока. Белые клетки крови (нейтрофилы, моноциты и лимфоциты) взаимодействуют с клетками кровеносных сосудов для защиты организма от микробной инвазии. Красные клетки крови (эритроциты) несут кислород для насыщения им органов. Тромбоциты образуют тромбы при кровотечениях из сосудов.2]]''Рис. 10.2 Гемопоэз и гемопоэтические факторы роста. Гемопоэтические стволовые клетки имеют высокий потенциал к регенерации, но каждое следующее поколение делящихся клеток имеет наследственно-специфические характеристики и уменьшенную пролифера-тивную пролиферативную способность. Факторы роста, включая Еро, Г-КСФ, ГМ-КСФ, IL, М-КСФ, SCF и Тро, необходимы для регуляции каждого этапа гемопоэза. Еро — эритропоэтин; FLT3 — C-FMS-подобная тирозинкиназа; IL — интерлейкин; SCF — фактор роста стволовых клеток; Тро — тромбопоэтин; Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор.''
Процесс созревания контролируется кроветворными факторами роста и цитокинами, которые активируют соответствующий рецептор фактора роста или цитокина, что ведет к дифференцировке и пролиферации. Многие из этих факторов были очищены и клонированы, а некоторые получены средствами рекомбинантной технологии и используются для клеточной терапии различных заболеваний.
'''Нормальная концентрация гемоглобина и гематокрита (среднее значение ± среднее отклонение)'''
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td rowspan="2">
<p></p></td><td colspan="2">
<p>'''Гемоглобин'''</p></td><td><p>'''Гематокрит'''</p></td></tr>
<tr><td>
<p>г/дл</p></td><td>
== ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КРОВИ ==
Здесь описаны препараты, которые являются предпочтительными при лечении трех патологических процессов — [[Анемия и спорт|анемии]], тромбоза и кровотечения:
*анемия — это нарушение циркуляции гемоглобина, происходящее в результате снижения кислородтранспортной емкости эритроцитов;
Таблица 10.1 '''Средства, используемые для лечения нарушений в системе кровообращения'''
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td>
<p>Средства при анемии</p></td><td>
<p>[[Железо]]</p>
<p>Дефероксамин </p>
<p>Витамин В1В<sub>212</sub> </p><p>[[Фолиевая кислота|Фолат]]</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Гемопоэтические факторы роста</p></td><td>
<p>Антагонисты гликопротеиновых рецепторов llb/llla (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) Дипиридамол</p></td></tr>
<tr><td>
<p>[[Антикоагулянтыпрямого действия|Антикоагулянты]]</p></td><td>
<p>Ингибитор синтеза факторов коагуляции (варфарин)</p>
<p>Непрямые ингибиторы тромбина ([[гепарин]], низкомолекулярные гепарины — эноксапарин) </p>
<p>Прямые ингибиторы тромбина (гирудин, лепирудин)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>[[Тромболитики|Тромболитические средства]]</p></td><td>
<p>Стрептокиназа</p>
<p>Активатор плазминоген-стрептокиназного комплекса </p>
Таблица 10.2 '''Виды и причины анемии'''
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td colspan="2">
<p>Гипопролиферативная</p></td></tr>
<p>Микроцитарная</p>
<p>анемия</p></td><td>
<p>[[Дефицит железа]]</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Хронические заболевания</p></td></tr>
Железо необходимо для формирования сложной молекулы гема — кислородтранспортного компонента гемоглобина. Когда старые красные клетки крови разрушаются, все их железо сохраняется для новых красных клеток. Небольшое количество железа для красных клеток крови поступает с пищей. Пищевое (экзогенное) железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки частично как гем и его составные части посредством рецепторов поверхности клеток кишечного эпителия. Железо гема быстро абсорбируется и высвобождается из кольца порфирина с помощью гемоксигеназы в клетке. Негемовая абсорбция железа очень вариабельна, и многие продукты, такие как чай, яичный желток и отруби, мешают абсорбции железа. Избыточное железо запасается в клетке в качестве ферритинового комплекса.
[[Image:Ph_10_3.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.3]]
''Рис. 10.3 Абсорбция железа гастроинтестинальными эпителиальными клетками. Железо (Fe) абсорбируется через поверхностные клеточные рецепторы на эпителиальных клетках. Часть железа проходит через клетку и связывается в крови с трансферрином. Избыток железа запасается в виде ферритина.''
Железо, связанное с трансферрином, транспортируется в плазме. Железо-трансферриновые комплексы связываются с трансферриновыми рецепторами — мембранными гликопротеинами, эти рецепторы находятся на мембране зрелых эритроидных клеток. Что в результате ведет к поглощению с последующим высвобождением железа внутри клетки. Свободный трансферрин и трансферриновые рецепторы возвращаются на клеточную мембрану (рис. 10.3).
[[Препараты для лечения железодефицитной анемии|Лечение железодефицитной анемии]] заключается в коррекции перечисленных далее причин и железокомпенсирующей терапии. Пероральное назначение сульфата железа являются стандартным лечением. Железо лучше абсорбируется, если его принимают на голодный желудок, муцин связывается с неорганическим железом и улучшает его абсорбцию, которая, кроме того, может ухудшаться антацидными препаратами или манипуляциями, усиливающими продукцию соляной кислоты желудка. Лекарственные препараты сульфата железа обычно содержат 60 мг элементарного железа. Только 10-20% принятого внутрь железа абсорбируется организмом пациента с недостатком железа, т.к. биодоступность относительно низкая. Обычная доза составляет 150-200 мг/сут элементарного железа, разделенного на три или четыре приема. Быстрый рост числа ретикулоцитов подтверждает диагноз железодефицитной анемии. Концентрация гемоглобина у пациентов, оптимально получающих 180 мг/сут элементарного железа, увеличивается примерно на 1 г/дл в неделю (массовая концентрация 10 г/л в неделю, массовая доля 0,62 ммол/л в неделю). Лечение должно продолжаться в течение 6 мес после нормализации уровня гемоглобина, для того чтобы пополнить запасы железа в организме.
=== Дефероксамин и передозировка железом ===
=== Витамин В12, фолат и макроцитарные анемии ===
[[Image:Ph_10_4.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.4]]
Макроцитарные анемии могут быть мегалобластными, вызванными биохимическим дефектом синтеза ДНК, и немегалобластными, обычно связанными с патологическим повреждением мембранных липидов красных клеток крови. Наиболее частыми факторами, вызывающими мегалобластную, являются недостаток витамина В12 (кобаламин), фолата, миелодисплазия и прием препаратов, угнетающих синтез ДНК. Кобаламин и фолат являются незаменимыми кофакторами ферментативной реакции, необходимой для синтеза ДНК (рис. 10.4). Взаимозависимость кобаламина и метилфолата может объяснить, почему появляются схожие морфологические изменения, когда имеется недостаток кобаламина или фолата. Однако, в отличие от недостатка фолата, недостаток витамина В12 вызывает также и неврологическую недостаточность. Парестезия является самым ранним симптомом, за которым следует потеря чувства вибрации, атаксия, деменция и кома.
''Рис. 10.4 Роль фолатов и витамина В12 в синтезе дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Соединения фолиевой кислоты являются донорами углерода при синтезе диокситимидина из ди-оксиуридина. Кобаламин — кофактор для гомоцистеинметионин-метилтрансферазы, которая переносит метильную группу от метилтетрагидрофолата к гомоцистеину, образуя метионин. Кобаламин также требуется для метилмалонил-КоА-мутазы, которая переводит метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Метотрексат ингибирует синтез ДНК путем ингибирования дигидрофолатредуктазы, которая переводит дигидрофолат в тетрагидрофолат. DHF — дигидрофолат; N5-me-THF — NS-метилтетрагидрофолиевая кислота; THF — тетрагидрофолат; КоА — коэнзим А.''
==== Недостаток витамина В12 ====
[[Image:Ph_10_5.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.5]]
[[Цианокобаламин|Витамин В12 (кобаламин)]] является сложной молекулой, состоящей из центрального атома кобальта, связанного с четырьмя пиррольными кольцами, связанными с нуклеотидом. Человек получает витамин В12 из животного белка. Ежедневная потребность составляет 0,6-1,2 мкг, а период полувыведения витамина В12 (хранящегося в печени) составляет около 1 года, с содержанием в организме 3-5 мг. Нормальная ежедневная потеря очень мала; следовательно, перед тем, как клинические проявления станут заметны, может пройти более 2 лет.
'''Наиболее распространенной причиной недостатка В12 является пернициозная анемия'''
Витамин В12 абсорбируется из желудочно-кишечного тракта с помощью внутреннего фактора, выделяемого париетальными клетками желудка, после чего комплекс внутреннего фактора и кобаламина абсорбируется рецепторами на поверхности клеток слизистой оболочки подвздошной кишки (рис. 10.5) (см. также главу 22). Поскольку витамин В12 широко распространен в животной пище, пищевой недостаток — нечастая причина дефицита витамина В12, за исключением строгих [[Вегетарианская диета|вегетарианцев ]] (например, у веганов). Грудные дети вега нов подвержены риску дефицита витамина В12. Наиболее распространенная форма дефицита витамина В12 — пернициозная анемия (нарушение желудочной секреции с атрофией париетальных клеток желудка и нарушением секреции внутреннего фактора). Предполагается, что пернициозная анемия является аутоиммунным процессом, поскольку у многих пациентов обнаружены антитела к париетальным клеткам и внутреннему фактору. Кроме того, дефицит витамина В12 наблюдается у пациентов с частичной или полной резекцией желудка, синдромом мальабсорбции, воспалительными заболеваниями кишечника или резекцией тонкой кишки.
Для постановки диагноза дефицита витамина В12 необходимо провести измерение уровней сывороточного витамина В12, хотя некоторые пациенты с дефицитом имеют нормальный уровень этого витамина. Дефицит витамина В12 приводит к повышению концентрации метилмалоновой кислоты в сыворотке и моче, что является чувствительным показателем дефицита витамина В12. Для определения причинно-следственной связи дефицита витамина В12 и пернициозной анемии проводят двухэтапный тест (тест Шиллинга), сначала только с одним меченым радиоизотопом витамина В12, а затем с меченым радиоизотопом витамина В12 и внутренним фактором.
=== Дефицит фолиевой кислоты ===
[[Фолиевая кислота|Фолат (фолиевая кислота) ]] принадлежит к семейству витаминов группы В и содержится в большинстве свежих продуктов, но быстро разрушается при нагревании (см. главу 22). Фолиевая кислота широко представлена в природе в виде связанной с одной или несколькими молекулами глутаминовой кислоты. Естественно, существующий фолат должен быть отделен от моно- и диглутаматов посредством конъюгаз, имеющихся в желудке, перед тем, как он будет эффективно абсорбирован в проксимальном отделе тонкой кишки. Фолат транспортируется в печень, где запасается и трансформируется в 5-метилтетрагидрофолат — форму, способную проникать в клетки тканей. В клетке 5-метилтетрагидрофолат трансформируется в метаболически активную форму — тетрагидрофолат, посредством витамин-В12-зависимой метилтрансферазы. Дневная норма потребления фолата примерно 100 мкг, с тканевым запасом приблизительно 10 мг. Неадекватный прием фолата, следовательно, ведет к мегалобластной анемии быстрее, чем дефицит витамина В12.
'''Опасность использования фолиевой кислоты'''
Эти факторы были быстро внедрены в клинику для повседневного и экспериментального использования. В настоящее время эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и интерлейкин-11 были одобрены для использования FDA США, а многие другие, включая тромбопротеин, находятся на финальной стадии разработки.
'''Читайте также''': [[Ростовые кроветворные факторы]]
=== Эритропоэтин ===
[[Эритропоэтин: допинг-контроль, тесты|Эритропоэтин]] — физиологический гормон, необходимый гемопоэтический фактор роста, регулирующий пролиферацию красных клеток крови и дифференцировку в костном мозге. Природный эритропоэтин был впервые изолирован и выделен из мочи пациентов с анемией. Рекомбинантная форма человеческого эритропоэтина — это 165-аминокислотный гликопротеин с молекулярной массой в 34-39 кДа. Период полувыведения в плазме после внутривенного введения составляет примерно 8 час. Печень является главным органом, разрушающим эритропоэтин.
[[Image:Ph_10_6.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.6]]
''Рис. 10.6 Передача сигнала с цитокиновых рецепторов типа I. Стимуляция цитокиновых рецепторов типа I, в данном случае рецепторов эритропоэтина, на гемопоэтические клетки-предшественники индуцирует димериэацию рецепторов, которые стимулируют триггерную активацию сигналов тирозинкиназы JAK/STAT и Ras/MAPK, что ведет к транскрипции генов, отвечающих за рост и дифференцировку.''
Эритропоэтин используют при анемии вследствие почечной недостаточности, злокачественных новообразований и хронических воспалений. Анемия вследствие почечной недостаточности — результат потери эритропоэтина. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин является стандартом лечения анемии при хронической почечной недостаточности, и подкожное или внутривенное введение эритропоэтина 150 ЕД/кг 3 раза в неделю корректирует анемию в 80% случаев. Ответ ретикулоцитов на эритропоэтин начинается через 3 дня после начала лечения, а значительное увеличение гематокрита проявляется через 1 нед. Максимальный эффект достигается через 4-8 нед. Эритропоэтин используют также для лечения анемий, вызванных первичным поражением костного мозга и вторичных анемий, ассоциированных с воспалением, СПИДом и раком. Эритропоэтин также является эффективным средством для лечения зидовудин-индуцированной анемии у пациентов с ВИЧ и у онкологических больных, получающих химиотерапию.
Международный олимпийский комитет запрещает применение эритропоэтина спортсменами по причине способности этого вещества повышать число красных клеток крови, доставку кислорода к тканям и, следовательно, влиять на результаты соревнований. Кроме того, такая практика может быть опасной.
Дробепоэтин а является гипергликозилирован-ным гипергликозилированным аналогом эритропоэтина, который стимулирует эритропоэз по такому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин.
=== Миелоидный фактор роста и нейтропения ===
Гранулой, и тарный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор Г-КСФ и ГМ-КСФ являются широко используемыми средствами клеточной терапии. Они были впервые выделены из линий человеческих клеток, и сейчас их производят с помощью рекомбинантной технологии. Г-КСФ и ГМ-КСФ стимулируют дифференцировку и пролиферацию разнообразных миелоидных клеток-предшественников посредством активации их специфических рецепторов в клеточной мембране этих клеток. Как и эритропоэтиновые рецепторы, рецепторы Г-КСФ и ГМ-КСФ относят к семейству цитокиновых рецепторов типа I, которые используют JAK/STAT и другие сигнальные пути тирозиновых протеинкиназ, чтобы преобразовывать клеточные ответы.
[[Image:Ph_10_7.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.7]]''Рис. 10.7 Стимуляция синтеза эритропоэтина при гипоксии. Низкое парциальное давление кислорода в крови, поступающей в перитубулярные клетки почек, индуцирует образование этими клетками эритропоэтина. Эритропоэтин стимулирует образование эритроцитов в костном мозге. Печень также продуцирует небольшое количество эритропоэтина, который определяется у больных, не имеющих одной почки.''
Таблица 10.3 '''Причины нейтропении'''
*Миелосупрессивная [[химиотерапия]]
*Анальгетики и противовоспалительные препараты
*Антимикробные средства: [[Сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол|сульфонамиды]], полусинтетические [[пенициллины]], хлорамфеникол, [[цефалоспорины]]
*Антипсихотические препараты
*Антагонисты Н2-рецепторов
*Аутоиммунные нарушения: [[Лечение красной волчанки|системная красная волчанка]], [[Лечение ревматоидного артрита|ревматоидный артрит ]] *[[Лечение злокачественных опухолей|Злокачественные новообразования]]
*Вирусы: иммунодефицита человека, Эпштейна-Барр
*[[Противотуберкулезные средства (антимикобактериальные)|Туберкулез]]
Несмотря на то что специфическая физиологическая роль Г-КСФ и ГМ-КСФ в регуляции нормального миелопоэза до сих пор до конца не ясна, оба фактора эффективно стимулируют продукцию нейтрофилов, когда назначены экзогенно. Г-КСФ и ГМ-КСФ также стимулируют функциональную чувствительность зрелых нейтрофилов к медиаторам воспаления и укрепляют нейтрофил-зависимые защитные механизмы посредством улучшения функции нейтрофилов. Г-КСФ работает только на гемопоэтических клетках, которые станут нейтрофилами, т.е. этот фактор более специфичен, чем ГМ-КСФ. Последний также стимулирует развитие макрофагов. Когда Г-КСФ и ГМ-КСФ вводят внутривенно или подкожно, количество нейтрофилов обычно возрастает через 24 час. Когда поступление препарата заканчивается, количество нейтрофилов снижается на 50% через 24 час и возвращается к начальному количеству через 1-7 дней. Ответная реакция снижена у пациентов, активно подвергавшихся лучевой или химиотерапии, поскольку количество клеток-предшественников у них снижено.
В норме тромбоциты не взаимодействуют с эндотелием сосудов. Тем не менее, когда клетки эндотелия повреждены, тромбоциты прикрепляются к месту повреждения посредством адгезии гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену. Адгезированные тромбоциты подвергаются активации и дегрануляции, высвобождая несколько веществ, таких как тромбоксан А2, аденозиндифосфат (АДФ), [[адреналин]] и [[серотонин]]. Эти вещества активируют и привлекают дополнительные тромбоциты к образованию тромбоцитарного тромба. Активированные тромбоциты предоставляют фосфолипидную контактную поверхность для поддержки конгломерата фактора Ха, активированного комплекса (включающего I фактор 1Ха, тромбоцит-связанный фактор VIlla и кальций) и протромбиназного комплекса (включающего фактор Ха, тромбоцит-связанный фактор Va и кальций), которые совместно усиливают образование тромбина. Образованный тромбин активирует дополнительные тромбоциты и запускает каскад коагуляции (см. далее).
[[Image:Ph_10_8.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.8]]
Активация тромбоцитов агонистами, такими как АДФ и тромбоксан А2, особенно тромбином, ведет к конформационной активации гликопротеи-нового рецептора Ilb/IIIa на их поверхности. Активированные гликопротеиновые рецепторы Ilb/IIIa обеспечивают функциональное связывание частей фибриногена и других адгезивных молекул, таких как фактор Виллебранда (WF) и фибронектин. Связывание бивалентной молекулы фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами Ilb/IIIa на поверхностях соседних тромбоцитов формирует тромбоцитарные агрегаты. Таким образом, активация гликопротеинового рецептора Ilb/IIIa является конечным путем агрегации тромбоцитов согласно агонистическому типу.
В добавление к тромбину, образованному вследствие активации и агрегации тромбоцитов, комплекс тканевый фактор — фактор Vila играет ключевую роль в инициации коагуляционного каскада и образовании тромбина. Тканевый фактор является собственным мембранным гликопротеином клеток, контактирующих с кровью. Он становится доступен только после образования протеаз или повреждения клетки организма. После повреждения сосуда тканевый фактор функционирует как кофактор или рецептор, который в присутствии ионов Са2+ связывается с фактором VII и активирует его до VIla. Этот комплекс активирует фактор X до Ха, который способствует появлению тромбина (Па) из протромбина (II). Тромбин затем расщепляет фибриноген до фибрина, который стабилизирует временный тромбоцитарный сгусток в постоянный (рис. 10.8). Тканевый фактор VIla активирует фактор X косвенно, через активацию фактора IX до IХа. Продолжительная активация фактора X требует комплекса из факторов 1Ха и VIlla (рис. 10.9). Это объясняет тот факт, что дефицит антигемофильных факторов VIII и IX приводит к расстройствам при кровотечении. Другой патогенез образования тромбина из протромбина — так называемая внутренняя система, которая запускается активацией фактора XII вследствие его контакта со свободными поверхностями (см. рис. 10.9).
'''Гемостаз тесно связан со специфическими ингибиторами факторов свертывания'''
Важными членами семейства серпинов являются антитромбин III, протеины С и S. Антитромбин III — главный ингибитор тромбина, факторов Ха и 1Ха. Гепарин как кофактор антитромбина III увеличивает активацию тромбина и фактора Ха. Протеины С и S — основные ингибиторы факторов Va и Villa. Тромбин активирует протеин С связыванием тромбомодулина, который активирует протеин С на поверхности эндотелиальных клеток. Физиологическое соотношение антитромбина III, протеинов С и S важно при оценке риска тромбоза вен у людей с недостаточностью естественных антикоагулянтов (рис. 10.10).
[[Image:Ph_10_10.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.10]]
''Рис. 10.10 Эндогенные антикоагулянты. Существуют В физиологические антикоагуляционные системы, (а) Тромбомодулин, простимулированный тромбином, активирует протеин С, который со своим кофактором, белком S, ингибирует кофакторы Va и Villa в каскаде реакций коагуляции, (б) Антитромбин III (ATIII), простимулированный гепарином, ингибирует тромбин, фактор Ха и фактор 1Ха. (в) Ингибитор пути тканевого фактора ингибирует тканевый фактор, который является ключевым активатором коагуляционного каскада.''
а2-Макроглобулин выступает в роли ингибитора протеаз, таких как плазмин.
'''Активность фибринолитической системы регуляции гемостаза'''
Кроме физиологических антикоагулянтов, фибринолитическая система плазмы является основным эндогенным механизмом, который защищает от тромбообразования путем лизиса фибриновых тромбов. Система состоит из плазминогена, плазмина и их соответствующих ингибиторов. Фибринолиз в основном регулируется ферментами тканевого активатора плазминогена. Циркулирующий tPA находится в неактивном состоянии. Внедрившись в сгусток фибрина, он превращает фибрин-связанный плазминоген в плазмин, который разрушает фибриновый тромб. Плазминоген и плазмин регулируются различными ингибиторами, включая ингибиторы активации плазминогена 1, 2 и 3 и а-2-антиплазмин (рис. 10.11; см).[[Image:Ph_10_11.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.11]]''Рис. 10.11 Фибринолитическая система. Тканевый активатор плазминогена (tPA), связанного фибрином, переводит его в плазмин, который расщепляет фибрин. далееФизиологическими ингибиторами являются ингибитор активатора плазминогена (PAI-1)и а2-антиплазмин.''
== Тромбоз ==
*венозной окклюзии, вызывающей тромбоз глубоких вен и легочную эмболию.
Тромбоз с летальным исходом связан с образованием тромбов в местах повреждения сосудистой стенки артерий или вен вследствие стаза или гиперфункции системы коагуляции. Тромбы могут также заполнять камеры сердца, располагаться на поврежденных сердечных клапанах или появляться вследствие синдрома диссеминированного свертывания.
При тромбозе вен сосудистая стенка часто остается неповрежденной. Стаз играет доминирующую роль и стимулирует накопление агрегатов тромбоцитов и возникновение нитей фибрина в области замедленного тока крови. Гиперкоагуляция также является важным предрасполагающим фактором. Наиболее изученные и типичные гиперкоагуляционные состояния связаны с наследственной недостаточностью натуральных антикоагулянтов антитромбина III, протеинов С и S. Недавнее открытие относительно часто встречающейся наследственной мутации фактора Va (Лейдена), который более устойчив к инактивации посредством активированного протеина С, существенно увеличило количество пациентов с диагностируемыми гиперкоагуляционными состояниями.
'''Пожизненная антикоагуляция'''
=== Антитромботическая терапия ===
[[Image:Ph_10_12.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.12]]
Существует три основных класса антитромботических средств для артериальных и венозных тромботических расстройств. С того времени, как стала известна ключевая роль тромбоцитов в патогенезе артериальных тромботических расстройств, эти клетки стали мишенью для антитромботических препаратов. Ингибирование тромбоцитарной функции может быть достигнуто ингибированием простагландинсинтазы (чтобы уменьшить синтез тромбоксана A2), ингибированием тромбоцитарной мембраны G-белок-связанных рецепторов и антагонизмом адгезии рецептора тромбоцитов Ib/IX или агрегацией гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa (рис. 10.12). Известно, что тромбин-активированный фибрин является главным компонентом тромба и что тромбин является самым сильным активатором тромбоцитов, поэтому стратегии антикоагуляции сфокусировались на ингибировании активности тромбина или предотвращении его генерации. Для этого используют непрямые ингибиторы тромбина (оральный кумарин и его дериваты) и прямые ингибиторы (гепарин или низкомолекулярный гепарин, аргатробан, гирудин и его дериваты). Третья группа антитромботических препаратов — тромболитические агенты, которые более активно растворяют тромбы, чем прекращение тромботического процесса антитромбоцитарными агентами или ингибиторами тромбина.
''Рис. 10.12 Действие антитромбоцитарных агентов на активацию и агрегацию тромбоцитов. После повреждения сосудов тромбоциты связываются со стенкой сосудов, при этом они активируются, дегранулируются и активируют и привлекают к себе другие тромбоциты. Тромбоцитарные активаторы вызывают изменение конформации тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa (GPIIb/llla), что в итоге стимулирует агрегацию тромбоцитов. Аспирин, антагонисты рецепторов аденозиндифос-фата (АДФ) и антагонисты гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa блокируют процесс на различных уровнях. ТхА2 — тромбоксан А2; WF — фактор Виллебранда; ПГН2 — простагландин Н2; ПГ12 — простагландин 12; ЦОГ-1 — циклооксигеназа типа I.''
=== Ингибирование продукции тромбоксана А2: аспирин ===
=== Обратимые ингибиторы ЦОГ: НПВС ===
НПВС широко используют при различных воспалительных заболеваниях, т.к. препараты ингибируют ЦОГ тромбоцитов и подавляют тромбоксан А2-зависимую агрегацию тромбоцитов (см. главу 15). В отличие от аспирина, некоторые НПВС конкурентно и обратимо ингибируют ЦОГ тромбоцитов. В типичной противовоспалительной дозе НПВС на 70-85% ингибируют ЦОГ, но этого недостаточно, чтобы развился значительный антитромбоцитарный эффект. Некоторые НПВС, включая индобуфен, сульфинпиразон и трифлузал, тестировались в клинических условиях для оценки возможности их применения при различных тромботических состояниях. Например, индобуфен, неселективный ингибитор ЦОГ-1, оказывает терапевтический эффект, подобный эффекту аспирина. При приеме в дозе 200 мг 2 раза в день индобуфен ингибирует сывороточный тромбоксан А2 более чем на 95%. Клинические испытания показывают, что индобуфен эффективен так же, как и аспирин, при предотвращении коронарной окклюзии. Однако ни один из этих ингибиторов ЦОГ, кроме аспирина, в США не используют, т.к. они не имеют весомого преимущества по сравнению с ним. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 как противовоспалительные препараты с меньшим вредным воздействием на ЖКТ пришлось изъять, поскольку они увеличивали риск возникновения сердечных приступов (см. главу 9) — в основном через подавление ПГ12 синтеза.
=== Антагонисты АДФ-рецепторов: тиклопидин, клопидогрел ===
Открытие антикоагуляционных эффектов кумарина в 1940 г. привело к созданию синтетических дериватов, например варфарина. Он является широко распространенным антикоагулянтом, который действует на витамин-К-зависимый синтез факторов свертывания II, VII, IX, X и кофакторов (протеинов С и S) в печени. Посттрансляционное ферментативное карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в этих факторах коагуляции в у-карбоксиглутаминовую кислоту требует витамина К как кофактора. Присутствие ионов кальция, остатков у-карбоксиглутамила позволяет факторам свертывания претерпевать конформационные изменения, необходимые для их биологической активации. Варфарин ингибирует эпоксиредуктазу витамина К, что приводит к уменьшению его синтеза и уменьшению у-карбоксилирования (рис. 10.13), таким образом, косвенно влияя на функцию факторов свертывания. Антикоагулянтный эффект варфарина проявляется только после исчезновения существующих у-карбоксилированных факторов.
[[Image:Ph_10_13.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.13]]''Рис. 10.13 Витамин-К-зависимый синтез факторов свертывания крови. Варфарин ингибирует образование редуцированной формы витамина К, который требуется для у-карбоксилирования глутаминовой кислоты в факторах II, VII, IX, X и протеинов С и S.''
Протромбин (фактор II) имеет наибольший период полувыведения, равный 60 час. Тем не менее для максимального антитромботического эффекта с использованием варфарина требуется ежедневное назначение в течение 5 сут. Этот способ рационален при лечении тромбоцитарных расстройств в сочетании с гепарином, даже если международное нормализованное отношение (МНО) достигает терапевтического уровня до истечения 5 сут. Варфарин эффективен для:
Многие клинические состояния и влияние других препаратов потенцируют снижение антикоагуляционного эффекта варфарина (табл. 10.5). Колебание уровня витамина К в диете может оказаться важным фактором для пациентов, проходящих долговременный курс лечения варфарином.
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td colspan="2">
<p>Таблица 10.5 Препараты и условия взаимодействия с варфарином</p></td></tr>
=== Непрямое ингибирование активности тромбина: стандартный гепарин и низкомолекулярные гепарины ===
[[Image:Ph_10_14.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.14]]
[[Гепарин]] представляет собой гликозаминогликановые цепи чередующихся остатков D-глюкозамина и уроновой кислоты. Стандартный нефракционированный гепарин (НФГ) — гетерогенный препарат с молекулярной массой от 5000 до 30 000 кДа. Антикоагуляционная активность гепарина различна, т.к. длина молекулярной цепи влияет на его активность и клиренс. Молекулы большей молекулярной массы восстанавливают циркуляцию быстрее. Тем не менее некоторые НМГ более активны в отношении фактора Ха, чем в отношении тромбина.
Главный антикоагуляционный эффект гепарина обусловлен связыванием с антитромбином III, в результате чего изменяется конформация антитромбина III и ускоряется ингибирование тромбина, факторов Ха и 1Ха. Антитромбин III — это a-глобулин, который ингибирует сериновые протеазы, включая несколько факторов тромбообразования, связывая остатки серина с реакционным центром факторов свертывания, что приводит к их инактивации. Гепарин в качестве каталитического агента участвует в ускорении инактивации тромбина антитромбином III, действуя как матрица, к которой присоединяются оба элемента, чтобы сформировать третичный комплекс. Однако инактивация антитромбином III фактора Ха не требует образования этого комплекса. НМГ, содержащие менее 18 полисахаридных цепей, не могут служить матрицей для инактивации тромбина антитромбином III, но сохраняют способность инактивировать фактор Ха (рис. 10.14). Но ингибирование тромбообразования гепарином не является полным, т.к. оно не способно инактивировать фактор активации тромбоцитов и фибрин-связанный тромбин, которые сохраняют ферментативную активность. Это, по крайней мере, частично предрасполагает к устойчивости артериального тромбообразования, несмотря на применение гепарина.
''Рис. 10.14 Антикоагуляционный механизм гепарина. Связывание гепарина с антитромбином III (ATIII) значительно облегчает ингибирование тромбина. Однако при этом требуются молекулы гепарина с полисахаридными остатками более 18. Ингибирование 321 фактора Ха не зависит от размера гепариновых молекул.''
Гепарин плохо всасывается в полости рта, назначается обычно подкожно или внутривенно, чаще внутривенно в виде сыворотки, способствующей быстрой антикоагуляции и сохранению этого состояния благодаря последующим инфузиям. Подкожные введения 2 или 3 раза в день в равной степени эффективны. Однако, если требуется немедленная антикоагуляция, внутривенное введение предпочтительнее, т.к. под кожей гепарин задерживается на 1-2 час. Применение гепарина требует постоянного лабораторного контроля. Дозу гепарина необходимо титровать, чтобы достичь уровня активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2,5 раза больше нормального.
=== Тромболитические средства ===
[[Image:Ph_10_15.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.15]]
В отличие от антикоагуляционной терапии, [[Тромболитики|тромболитические средства]] активно растворяют тромбы за счет сериновых протеаз, ускоряющих процесс превращения плазминогена в плазмин и гидролиза фибриногена и фибрина, что приводит к растворению тромбов (рис. 10.15). Следовательно, только некоторые тромбоэмболические расстройства лечатся тромболитическими средствами. Однако тромболитические средства могут локально повышать концентрацию тромбина при растворении тромба, приводя к усилению агрегации тромбоцитов и тромбозу. Предотвратить это может комбинированная терапия антитромбоцитарными препаратами, такими как аспирин, или антикоагулянтом гепарином.
Геморрагии — основной побочный эффект тромболитиков, т.к. они не могут отличить фибрин в тромбе от фибрина гемостатической губки. Тромболитики противопоказаны пациентам с острыми перикардитами, внутренним кровотечением, заживающими ранами и метастазами рака. Одно из осложнений тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда — коронарная реокклюзия.
''Рис. 10.15 Фибринолитическая система и механизмы действия тромболитических средств. Активаторы плазминогена, используемые в качестве тромболитических агентов, стимулируют переход плазминогена в плазмин, что разрушает фибрин. Показано действие физиологических ингибиторов. PAI-1, -2, -3 — ингибитор активатора плазминогена 1, 2, 3; tPA — тканевый активатор плазминогена; АПСК активатор плазминоген-стрептокиназного комплекса.''
В настоящее время в США используют 5 тромболитических средств. Их действие, как прямое, так и непрямое, основано на усилении генерации плазмина из плазминогена (фармакологические и фармакокинетические свойства перечислены в табл. 10.6):
*ретеплаза — модифицированный рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, созданный, чтобы улучшить терапевтические свойства tPA без увеличения риска кровотечений. Это средство в сочетании с алтеплазой приводит к увеличению реперфузии.
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td colspan="6">
<p>Таблица 10.6 Фармакологические и фармакокинетические свойства тромболитиков</p></td></tr>
*приобретенные дефекты факторов свертывания включают заболевания печени, недостаточность
Таблица 10.8 '''Заболевания, приводящие к кровотечениям'''
*Наследственные
=== Витамин К ===
[[Image:Ph_10_16.jpg|250px|thumb|right|Рис. 10.16 Химическая структура витамина К и его антагониста варфарина.]]
[[Витамин К]] является эссенциальным кофактором синтеза протромбина в печени факторов свертывания II, VII, IX и X, протеинов С и S. Синтез этих факторов требует адекватного поступления витамина К с пищей. Его недостаток или присутствие таких его ингибиторов, как варфарин, приводит к образованию у-некарбоксилированного протромбина, который активируется фактором X только на 1-2% от нормы (см. рис. 10.13).
Этот витамин нужен для обратимости процесса коагуляции и кровотечения, вызванных варфарином. Недостаточность витамина К можно также наблюдать у пациентов с обструкцией желчных путей и заболеваниями печени, а также после длительного лечения пероральными антибиотиками, в результате чего происходит подавление синтеза витамина К кишечной микрофлорой.
<table cellpaddingborder="71" style=" border-collapse:collapse;" cellpadding="13">
<tr><td>
<p>Название продукта</p></td><td>