Изменения

Кортикостероиды

4469 байт убрано, 10 лет назад

→‎Физиологическое и фармакологическое действие

Действие кортикостероидов сложным образом связано с действием других гормонов. Например, в отсутствие катехоламинов, обладающих липолитическим действием, кортизол почти не влияет на скорость липолиза влипоцитах. И наоборот, в отсутствие глюкокортикоидов адреналин и норадреналин лишь очень слабо влияют на липолиз. Введение малой дозы глюкокортикоидов резко усиливает липолитическое действие катехоламинов. Это, скорее всего, связано с изменением синтеза белка под влиянием глюкокортикоидов. Такой эффект, облегчающий действие других гормонов, называют пермиссивным.

Кортикостероиды различаются по способности задерживать натрий в организме, влиянию на углеводный обмен (например, на отложение гликогена и глюконеогенез в печени) и противовоспалительному действию. В целом, жизнь животных, подвергнутых адреналэктомии, лучше поддерживают те кортикостероиды, которые активнее задерживают натрий (то есть кортикостероиды с высокой минералокортикоидной активностью). Влияние кортикостероидов на углеводный обмен (глюкокортикоидная активность) пропорционально их противовоспалительной активности. В то же время их минералокортикоидная активность не зависит от глюкокортикоидной и противовоспалительной активности. Как уже говорилось, минералокортикоидная и глюкокортикоидная (как и противовоспалительная) активность опосредованы разными рецепторами. Сравнительная активность глюкокортикоидов приведена в табл. 60.2. [[Image:Gmt60_2.jpg|250px|thumb|right|Сравнительная активность и эквивалентные дозы некоторых кортикостероидов.]] Некоторые глкжокортикоиды (например, кортизол и преднизон) проявляют и существенную минералокортикоидную активность. Однако при первичной надпочечниковой недостаточности заместительная терапия этими препаратами (см. ниже) не компенсирует отсутствия альдостерона, поэтому приходится одновременно вводить более активные мине-ралокортикоиды. Напротив, активный минералокортикоид альдостерон слабо влияет на углеводный обмен. При физиологических концентрациях или в дозах, оказывающих максимальное действие на водноэлектролитный баланс, альдостерон почти не обладает глюкокортикоидной активностью, то есть является чистым минералокортикоидом. ~~'''Сравнительная активность и эквивалентные дозы некоторых кортикостероидов'''~~ ~~<table border="1"><tr><td>Препарат</td><td>Противовоспалительная активность</td><td>Задержка натрия</td><td>Продолжительность действия"</td><td>Эквивалентные дозы, мг</td></tr><tr><td>Гидрокортизон</td><td>1</td><td>1</td><td>К</td><td>20</td></tr><tr><td>Кортизон</td><td>0,8</td><td>0,8</td><td>К</td><td>25</td></tr><tr><td>Флудрокортизон</td><td>10</td><td>125</td><td>П</td><td>В</td></tr><tr><td>Преднизон</td><td>4</td><td>0,8</td><td>П</td><td>5</td></tr><tr><td>Преднизолон</td><td>4</td><td>0,8</td><td>П</td><td>5</td></tr><tr><td>Метилпреднизолон</td><td>5</td><td>0,5</td><td>П</td><td>4</td></tr><tr><td>Триамцинолон</td><td>5</td><td>0</td><td>П</td><td>4</td></tr><tr><td>Бетаметазон</td><td>25</td><td>0</td><td>д</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Дексаметазон</td><td>25</td><td>0</td><td>д</td><td>0,75</td></tr></table>~~ *К — кратковременное (Т1/2 8—12 ч), П — промежуточное (Т1/2 12—36 ч), Д — длительное (Т1/2 36—72 ч).*Эти цифры справедливы только для приема внутрь или в/в введения, поскольку при в/м или внутрисуставном введении активность глюкокортикоидов может значительно меняться.*В качестве глюкокортикоида не используется.

=== Общие механизмы действия кортикостероидов ===

Взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами, кортикостероиды регулируют экспрессию генов-мишеней и тем са-мым изменяют количество и спектр синтезируемых белков (рис. 60.5). Так как изменение в синтезе белка требует времени, большинство эффектов кортикостероидов проявляется не сразу, а лишь через несколько часов. Поэтому нельзя ожидать немедленного эффекта от введения глюкокортикоидов. Хотя под действием кортикостероидов экспрессия большинства генов-мишеней усиливается, описано и подавление экспрессии некоторых генов (см. ниже). В отличие от действия, опосредованного изменением экспрессии генов-мишеней, некоторые эффекты кортикостероидов возникают немедленно и связаны с влиянием этих гормонов на мембранные рецепторы (Christ et al., 1999).

Структура кортикостероидных рецепторов была выяснена с помощью молекулярного клонирования. Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству белков, опосредующих эффекты ряда небольших гидрофобных молекул, включая стероидные и тиреоидные гормоны, кальцитриол и ретиноиды (Mangelsdorf et al., 1995). Все эти белки содержат два консервативных домена: один из них, состоящий примерно из 70 аминокислотных остатков, имеет два участка связывания цинка (цинковые пальцы) и необходим для взаимодействия рецептора с определенными последовательностями ДНК, а второй, расположенный на С-конце молекулы, связывает гормон. [[Image:Gm60_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.5. Внутриклеточные механизмы действия глюкокортикоидов. Показано проникновение глюкокортикоидов в клетку и их взаимодействие с глюкокортикоидным рецептором, приводящее к изменению конформации этого рецептора (изображено как изменение его формы) и переносу рецептора в ядро. Там димер глюкокортикоидного рецептора связывается с глюкокортикоид-чувствительным регуляторным элементом, который обеспечивает специфичность активации транскрипции генов. На схеме отражено лишь активирующее влияние глюкокортикоидов на экспрессию генов-мишеней; в то же время экспрессия некоторых генов, в том числе гена проопиомеланокортина, под действием глюкокортикоидов подавляется. Ген содержит интроны (пустые участки) и экзоны (затемненные участки). В ходе процессинга транскрипта происходит вырезание интронов и объединение экзонов с образованием зрелой мРНК. Г — глюкокортикоид, ГР — глюкокортикоидный рецептор, ГЧЭ — глюкокортикоид-чувствительный регуляторный элемент, ИФ — иммунофилин с молекулярной массой 56 ООО, ТК -транскортин, Hsp70 и Hsp90 — белки теплового шока с молекулярной массой соответственно 70 ООО и 90 000.]]

==== Глюкокортикоидный рецептор ====

Механизм подавляющего действия глюкокортикоидов на утилизацию глюкозы периферическими тканями не совсем понятен. Глкжокортикоиды снижают поглощение глюкозы жировой тканью, кожей, фибробластами, тимоцитами и нейтрофилами. Считается, что это связано с перемещением переносчиков глюкозы из клеточной мембраны внутрь клеток. Уменьшение поглощения глюкозы периферическими тканями сопровождается усилением катаболизма, что приводит к атрофии лимфоидной ткани, снижению мышечной массы, отрицательному азотистому балансу и истончению кожи.

Механизмы стимулирующего действия глюкокортикоидов на глкжонеогенез также не совсем ясны. Аминокислоты, выделяемые рядом тканей под влиянием глюкокортикоидов, поступают в печень, где используются для глюконеогенеза и образования гликогена. В печени глкжокортикоиды усиливают синтез многих ферментов глюконеогенеза и метаболизма аминокислот, включая фосфоенолпируваткарбоксикиназу, глюкозо-6-фосфа-тазу и фруктозо-2,6-дифосфатазу. В регуляции экспрессии гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы принимают участие не только глюкокортикоиды, но и инсулин, глюкагон и катехоламины. Влияние всех этих гормонов на экспрессию гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы отражает сложность регуляции глюконеогенеза в организме. [[Image:Gm60_6.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.6. Механизм, обеспечивающий специфичность действия альдостерона на клетки-мишени. Превращая кортизол (связывающийся с минералокортикоидным рецептором) в кортизон (не связывающийся с этим рецептором), 11β-гидрокси-стероиддегидрогеназа типа 2 защищает минералокортикоидный рецептор от глюкокортикоидов, присутствующих в плазме в высокой концентрации, и обеспечивает специфичность реакции клеток-мишеней минералокортикоидов на альдостерон.]]

=== Липидный обмен ===

Глкжокортикоиды изменяют не только число, но и активность лимфоцитов. Это одна из важнейших сторон противовоспалительного и иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов. Они предотвращают или подавляют воспалительную реакцию, развивающуюся в ответ на механические, химические, инфекционные воздействия, на введение антигенов и на облучение. Хотя причина болезни при этом не устраняется, подавление воспалительной реакции имеет огромное клиническое значение; именно поэтому глкжокортикоиды относятся к числу наиболее часто назначаемых средств. Им принадлежит неоценимая роль в лечении и тех заболеваний, в основе которых лежат нежелательные иммунные реакции, будь то гуморальные (например, крапивница, гл. 65) или клеточные (например, отторжение трансплантата, гл. 53). Иммуносупрессивный и противовоспалительный эффекты глюкокортикоидов трудно разделить, вероятно потому, что оба они связаны с подавлением функции лейкоцитов (Chrousos, 1995).

В основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов лежат различные механизмы. Эти вещества подавляют продукцию различных факторов, участвующих в развитии воспаления. Уменьшается выделение вазоактивных веществ и хемоат-трактантов, секреция липаз и протеаз, перемещение лейкоцитов из сосудов в очаги повреждения и, наконец, фиброз. Все это значительно подавляет воспаление. Некоторые клетки и факторы, на которые действуют глкжокортикоиды, перечислены в табл. 60.3.[[Image:|250px|thumb|right|ПОДПИСЬ]]

Влияние стресса на иммунитет, равно как и участие в этом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, надежно установлено (Sapolsky et al., 2000). Отсюда понятно, что глюко-кортикоиды являются важнейшими физиологическими регуляторами иммунной системы, защищающими организм от опасных последствий неконтролируемого воспаления.

Zabava

Патрулирующие, Администраторы

2149

правок