== Инсулинотерапия ==
[[Гормон инсулин|Инсулином ]] лечат почти всех больных [[Инсулинозависимый диабет|инсулинозависимым ]] и многих больных [[Сахарный диабет второго типа|инсулинонезависимым ]] [[Сахарный диабет - действие инсулина|сахарным диабетом]]. При необходимости [[инсулин ]] можно вводить в/в и в/м, но для длительного, пожизненного лечения используют главным образом п/к инъекции. П/к инъекции инсулина не воссоздают полностью картину физиологической секреции этого гормона. Во-первых, из подкожной клетчатки инсулин всасывается постепенно, что не воспроизводит физиологического быстрого нарастания концентрации гормона при приеме пищи с последующим спадом концентрации. Во-вторых, из подкожной клетчатки инсулин попадает не в воротную систему печени, а в системный кровоток. Поэтому непосредственно на печеночный [[Метаболизм препаратов и лекарств|метаболизм ]] инсулин не действует. Тем не менее при аккуратном соблюдении врачебных предписаний лечение может быть весьма успешным.
Препараты инсулина имеют разную длительность действия (короткого действия, средней длительности действия и длительного действия) и разное происхождение (человеческий, бычий, свиной, смешанный бычий/свиной). Сейчас доступны и широко используются человеческие инсулины, которые получают методами генной инженерии. Свиной инсулин отличается от человеческого одной [[Аминокислоты|аминокислотой ]] (аланин вместо треонина в положении 30 В-цепи, то есть на ее С-конце). Бычий отличается от свиного и человеческого еще двумя аминокислотами (аланин и валин вместо треонина и изолейцина в положениях 8 и 10 A-цепи). До середины 1970-х гг. препараты инсулина содержали проинсулин, глюкагонопо-добные [[глюкагон]]оподобные пептиды, панкреатический полипептид, [[соматостатин ]] и ВИП. Затем на рынке появились высокоочи-щенные высокоочищенные свиные инсулины, которые были лишены этих примесей. В конце 1970-х гг. все усилия сосредоточились на получении рекомбинантного человеческого инсулина.
В последнее десятилетие XX века человеческий инсулин стал препаратом выбора в лечении сахарного диабета.
Больные инсулинозависимым сахарным диабетом представляют собой разнородную группу, поэтому суточная потребность в инсулине у них колеблется от 0,2 до 1 ед/кг, составляя в среднем 0,6—0,7 ед/кг. Тучным больным из-за инсулинорези-стентности периферических тканей обычно требуется больше инсулина (около 2 ед/кг/сут). У больных с суточной потребностью в инсулине менее 0,5 ед/кг либо сохранена остаточная секреция инсулина, либо они более чувствительны к действию гормона в силу хорошего физического состояния. Как и у здоровых людей, потребность в инсулине делится на базальную и пост-прандиальную. Базальная потребность составляет 40—60% суточной; этот инсулин необходим для подавления продукции глюкозы печенью. Постпрандиальная потребность обычно покрывается инъекциями инсулина перед приемом пищи; этот инсулин необходим для усвоения питательных веществ. Многие больные получают в сутки однократную инъекцию инсулина средней продолжительности действия или комбинированного препарата (инсулин средней продолжительности действия/инсулин короткого действия). Этого редко бывает достаточно для поддержания нормогликемии. Между тем нормализация уровня глюкозы в крови имеет первостепенное значение: вспомним результаты исследования DCCT, показавшего, что основной причиной хронических осложнений служит гипергликемия. Для поддержания нормогликемии применяют более сложные схемы инсулинотерапии, основанные на сочетании инсулина средней продолжительности или длительного действия с инсулином короткого действия.
Популярные схемы инсулинотерапии, состоящие из двух-трех инъекций разных инсулинов, представлены на рис. 61.5 [[Image:Gm61_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 61.5. Распространенные схемы инсулинотерапии.]] (LeRoith et al., 2000). Чаще всего используют так называемую дробно-смешанную схему, которая сводится к двум инъекциям (перед зав-траком и перед ужином) смеси инсулинов средней продолен льности и короткого действия (рис. 61.5, А). Если введенный перед ужином инсулин NPH или инсулин ленте не обеспечивает нормогликемию на протяжении ночи, вечернюю дозу можно раздробить: перед ужином ввести инсулин короткого действия а перед сном — инсулин NPH или инсулин ленте (рис. 61.5, Б], И у здоровых людей, и у больных сахарным диабетом потребность в инсулине особенно высока рано утром; этот феномен известен как рассветная гипергликемия (Blackard et at, 1989). Поэтому время введения вечерней дозы инсулина и выбор препарата для этой инъекции чрезвычайно важны.
Не менее часто используется и так называемый режим многократных инъекций инсулина. При этом базальную потребность в гормоне обеспечивают однократной (перед завтраком или на ночь) либо двукратными инъекциями инсулина средней продолжительности или длительного действия, а постпрандиальную -инъекциями инсулина короткого действия перед каждым приемом пищи (рис. 61.5, В). Примерно такой же терапевтический эффект достигается с помощью носимого дозатора инсулина (рис. 61.5, Д). Скорость инфузии можно регулировать, подстраивая ее под повседневные нужды (Kitabchi et al., 1983).
Другие факторы тоже немаловажны. Повышенный кровоток в подкожной клетчатке, например после массажа, горячей ванны, физической нагрузки увеличивает скорость всасывания инсулина. В положении стоя кровоток в подкожной клетчатке ног значительно снижается, тогда как в передней брюшной стенке он почти не меняется. Объем и концентрация вводимого препарата влияют не только на скорость всасывания, но и на продолжительность действия инсулина. При смешивании инсулина короткого действия с инсулином ленте часть быстродействующего компонента утрачивается из-за связывания с цинком (Galloway et al., 1981). Этот эффект еще более выражен при смешивании инсулина короткого действия с инсулином ультраленте. Поэтому смешиваемые в одном шприце препараты должны вводиться сразу, без промедления. Смешивание с инсулином NPH почти не влияет на всасывание инсулина короткого действия. Выпускаются комбинированные препараты, содержащие инсулин NPH и инсулин короткого действия в пропорциях 50:50,60:40, 70:30 и 80:20; в США из них продаются только препараты с составом 70:30 и 50:50. Кроме того, в США имеются комбинированные препараты инсулина NPH и лизпро-инсулина (табл. 61.4). У многих больных сахарным диабетом завоевали популярность шприц-ручки, заполненные инсулином короткого действия, лиз-про-инсулином, инсулином NPH или комбинированными препаратами (инсулин короткого действия/инсулин NPH, комбинированный лизпро-инсулин NPH). У небольшого числа больных инсулин разрушается в подкожной клетчатке; им требуется введение больших доз инсулина (Schade and Duckworth, 1986).
Рисунок 61.5. Распространенные схемы инсулинотерапии. А Дробно-смешанная схема состоит из двух инъекций в сутки смеси инсулинов средней продолжительности (инсулина NPH или инсулина ленте) и короткого действия (инсулина короткого действия или лиз-про-инсулина). Б. Модификация дробно-сме-шанной схемы, при которой вечернюю дозу инсулина средней продолжительности действия вводят на ночь для того, чтобы избежать рассветной гипергликемии. В. Режим многократных инъекций инсулина с использованием инсулина ультраленте или гларгин-инсули-на. Г. Режим многократных инъекций инсулина с использованием инсулина средней продолжительности действия (две инъекции — перед завтраком и на ночь) и инсулина короткого действия (инъекции перед каждым приемом пищи). Д. Инсулинотерапия с помощью носимого дозатора: скорость инфузии постоянна на протяжении суток и увеличивается только перед приемом пищи. Обозначения: 1 — инсулин короткого действия или лизпро-инсулин; 2 — инсулин NPH или инсулин ленте; 3 — инсулин ультраленте или гларгин-инсулин; 4 — струйное введение; 5 — постоянная инфузия.
Имеются безыгольные инъекторы, которые позволяют доставить инсулин в подкожную клетчатку «без укола». Безыгольные инъекторы дороги и громоздки, но некоторые больные их предпочитают. Рассредоточение препарата по подкожной клетчатке теоретически должно ускорять всасывание инсулинов средней длительности и короткого действия (Malone et al., 1986); однако это наблюдается не всегда (Galloway et al., 1981).
== Побочные эффекты ==
=== Гипогликемия === ''Читайте основную отдельную статью:'' [[гипогликемияПобочные эффекты инсулина]] === Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность === С появлением человеческого инсулина и высокоочищенных препаратов гормона риск возникновения инсулинорезистентности и аллергических реакций на инсулин резко снизился. Однако эти побочные эффекты все еще встречаются. Они обусловлены наличием денатурированного инсулина и его агрегатов (в малых количествах содержатся во всех препаратах), примесями, а также вспомогательными веществами (протамином, цинком, фенолом и другими). Самые частые аллергические реакции — кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемая IgG-антителами (Kahn and Rosenthal, 1979). Чтобы установить причину аллергической реакции, следует измерить уровни IgE- и IgG-антител к инсулину. Полезны также кожные пробы, однако у многих больных внутрикожное введение инсулина вызывает аллергическую реакцию, а подкожное — нет. Если аллергическая реакция возникла на смешанный бычий/свиной инсулин, больного переводят на человеческий. В случаях, когда эта мера не помогает, прибегают к десенсибилизации. Она успешна в 50% случаев. При кожных аллергических реакциях на инсулин помогают Н2-блокаторы, при системных аллергических реакциях и инсулинорезистентности используют глюкокортикоиды. === Липоатрофия и липогипертрофия === Атрофия подкожной клетчатки в месте инъекций инсулина (липоатрофия), возможно, является разновидностью аллергических реакций на гормон. Локальное разрастание подкожной клетчатки (липогипертрофию) приписывают липогенному действию высоких концентраций инсулина (LeRoith et al., 2000). Не исключено, что оба осложнения обусловлены не самим инсулином, а примесями. Во всяком случае, при использовании высокоочищенных препаратов такие осложнения встречаются редко. Однако если человеческий инсулин все время вводить в одно и то же место, липогипертрофия весьма вероятна. Создавая косметический дефект, липогипертрофия еще и нарушает всасывание инсулина. Поэтому делать инъекции в гипертрофированный участок не рекомендуется. Что касается липоатрофии, то инъекции инсулина рядом с атрофированным участком могут помочь восстановить подкожную жировую ткань. === Инсулиновый отек === У многих больных с тяжелой гипергликемией или диабетическим кетоацидозом после начала инсулинотерапии появляются отеки, метеоризм и нечеткость зрения (Wheatley and Edwards, 1985). Эти симптомы обычно сопровождаются прибавкой в весе от 0,5 до 2,5 кг. Если нет сопутствующих заболеваний сердца и почек, осложнение разрешается самостоятельно в течение нескольких дней, максимум — недели. Отеки главным образом обусловлены задержкой натрия, хотя немаловажна и повышенная проницаемость капилляров вследствие метаболических нарушений. === Диабетический кетоацидоз и другие клинические ситуации === В случае острого заболевания у страдающих сахарным диабетом могут развиться тяжелые метаболические нарушения, требующие в/в введения инсулина. Такое введение требуется и при диабетическом кетоацидозе (Scha-de and Eaton, 1983; Kitabchi, 1989). По поводу оптимальных доз имеются разногласия, тем не менее инфузия инсулина с относительно низкой скоростью (0,1 ед/кг/ч) создает концентрацию гормона в плазме примерно 100 мкед/мл. У здорового человека этого достаточно для того, чтобы полностью остановить липолиз и глюконеогенез и почти максимально стимулировать захват глюкозы тканями. У большинства больных с диабетическим кетоацидозом концентрация глюкозы в крови при таком лечении падает примерно на 10% в час, pH крови нормализуется медленнее. В дальнейшем может возникнуть необходимость во введении вместе с инсулином глюкозы — для того, чтобы предотвратить гипогликемию и вывести из организма все кетоновые тела. Некоторые врачи предпочитают начинать с насыщающей дозы инсулина. Нам это не кажется необходимым, поскольку терапевтическая концентрация инсулина в крови достигается уже через 30 мин после начала инфузии. Больные с гиперос-молярной комой часто оказываются более чувствительны к инсулину, чем больные с диабетическим кетоацидозом. В обоих случаях неотъемлемым компонентом лечения должно быть восполнение потерь воды и электролитов, которые обычно весьма значительны. Независимо от схемы введения инсулина ключом к успеху служат тщательное наблюдение за состоянием больного и регулярное измерение уровня глюкозы и электролитов. Как минимум за 30 мин до окончания в/в инфузии инсулина надо сделать п/к инъекцию гормона, поскольку у него очень короткий Т)/2. К сожалению, об этом очень часто забывают. К в/в введению инсулина больным сахарным диабетом прибегают также в периоперационном периоде и во время родов. Относительно оптимального пути введения инсулина во время операций, однако, существуют разногласия. Некоторые врачи настаивают на п/к инъекциях, но большинство в настоящее время все же склоняются к в/в инфузии. Чаще всего используются две схемы в/в инсулинотерапии: инфузия с переменной скоростью (Watts et al., 1987) и совместная инфузия глюкозы, инсулина и калия (Thomas et al., 1984). Обе схемы обеспечивают стабильный уровень глюкозы плазмы и водно-электролитный баланс во время операции и в послеоперационном периоде. Вопреки данным рекомендациям многие врачи назначают больным половину их суточной дозы в виде п/к инъекции инсулина средней продолжительности действия утром перед операцией, а во время операции для поддержания уровня глюкозы плазмы проводят инфу-зию 5% глюкозы. Для некоторых больных такой подход годится, но в целом он не позволяет столь точно обеспечивать постоянно меняющиеся метаболические потребности, как в/в инфузия инсулина. Имеющиеся данные, хотя их и немного, подтверждают преимущества в/в инфузии инсулина перед п/к инъекциями в периоперационном периоде. Лекарственные взаимодействия и метаболизм глюкозы. Многие лекарственные средства способны вызывать гипогликемию или гипергликемию либо изменять реакцию больных сахарным диабетом на лечение (Koffleret al., 1989; Seltzer, 1989). Некоторые из этих средств вместе с предполагаемым местом их действия перечислены в табл. 61.5. Если не считать инсулина и пероральных сахаропонижающих средств, то чаще других вызывают гипогликемию этанол, β-адреноблокаторы и салицилаты. Этанол главным образом тормозит глюконеогенез. Этот эффект не является идиосинкразической реакцией и наблюдается у всех людей. Бета-адреноблокаторы ингибируют действие катехоламинов на глюконеогенез и гликогенолиз. Поэтому у больных сахарным диабетом лечение β-адреноблокаторами сопряжено с риском гипогликемии. Более того, эти препараты маскируют адренергическую симптоматику, вызванную снижением уровня глюкозы в крови (в частности, тремор и сердцебиение). Салицилаты оказывают сахаропонижающее действие, повышая чувствительность β-клеток к глюкозе и усиливая секрецию инсулина. В периферических тканях салицилаты обладают слабым инсулиноподобным действием. Антипротозойный препарат пентамидин, в настоящее время широко применяемый для лечения пневмоцистной пневмонии, может вызвать как гипогликемию, так и гипергликемию. Сахаропонижающее действие обусловлено разрушением β-клеток и высвобождением инсулина. Продолжение лечения пентамидином приводит к гипоинсулинемии и гипергликемии. Не меньшее число препаратов вызывает гипергликемию у здоровых людей и усугубляет метаболические нарушения у больных сахарным диабетом. Многие из них, например адреналин и глюкокортикоиды, оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину. Другие вызывают гипергликемию, ингибируя секрецию инсулина — непосредственно (фенитоин, клонидин, антагонисты кальция) или истощая запасы калия (диуретики). Многие лекарственные средства сами по себе не обладают сахаропонижающим действием, но усиливают эффект производных сульфанилмочевины (см. ниже). Важно помнить обо всех лекарственных взаимодействиях, чтобы своевременно корректировать лечение, которое получают больные сахарным диабетом.
== Новые формы инсулинотерапии ==
<p>Кратковременные эффекты — секреция инсулина и гипогликемия. Коffler et al., 1989.</p></td></tr>
</table>
== Читайте также ==
*[[Сахарный диабет - действие инсулина]]
*[[Пероральные сахаропонижающие средства]]
*[[Глюкагон]] - функции, синтез, действие
*[[Соматостатин]]
*[[Диазоксид]]
{{Ф|3=3}}
[[Категория:Фармакология]]
