1382
правки
Изменения
Нет описания правки
{{Шаблон:КлинПодход}}
== ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ДЫХАНИЯ ==
[[Image:Ph_14_1.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.1 Строение респираторного тракта.]]
'''Кровь оксигенируется и удаляет углекислый газ посредством системы дыхания'''
*изменений в крови парциального давления кислорода (рO2), активируемых хеморецепторами дуги аорты и каротидных телец.
[[Image:Ph_14_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.2]]
''Рис. 14.2 Тонус и иннервация гладких мышц дыхательных путей. Тонус констрикторов обеспечивается блуждающим нервом и выработкой ацетилхолина (АХ). Его блокирует смешанный антагонист мускариновых М,/М3-рецепторов тиотропия бромид. Метахолин, определяющий возбудимость респираторного тракта у пациентов с астмой (см. рис. 14.4), активирует эти рецепторы. Циркулирующий эпинефрин расслабляет гладкие мышцы дыхательных путей, активируя бета2-рецепторы. По этому принципу действуют такие р2-агонисты, как альбутерол. Главное ингибирующее влияние на тонус гладких мышц дыхательных путей оказывает оксид азота (NO), высвобождаемый неадренергическими нехолинергическими (НАНХ) нервами, и в меньшей степени вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). НАНХ-нервы также имеют волокна, которые могут выделять сенсорные нейропептиды, такие как субстанция Р и нейрокинины (NK), вызывающие сокращение гладких мышц дыхательных путей.''
Дыхание может изменяться под влиянием некоторых лекарственных средств. Доксапрам — дыхательный стимулятор, функционирующий посредством стимуляции каротидных хеморецепторов и хеморецепторов в дыхательном центре; применяют у пациентов с легочной недостаточностью. Некоторые лекарственные средства, содержащие наркотические анальгетики, барбитураты, блокаторы центральных Н1рецепторов и этанол, вызывают угнетение дыхания.
'''Тонус гладких мышц дыхательных путей регулируют парасимпатические, симпатические и неадренергические нехолинергические нервы и циркулирующий эпинефрин'''
Характеристика клинических симптомов бронхиальной астмы связана с хронической воспалительной реакцией в дыхательных путях с вовлечением местных лимфоцитов и эозинофилов, которые на всем протяжении сопровождают бронхоальвеолярное дерево, на биопсии и аутопсии (рис. 14.3). Считается, что гранулы эозинофилов выделяют цитотоксические медиаторы (см. рис. 14.3), которые разрушают реснитчатый эпителий дыхательной системы. Повреждение тканей связано с повышенной раздражимостью дыхательных путей (гиперчувствительностью бронхов), вызывающей кашель и хрипы в ответ на стимулы, которые обычно не провоцируют такую реакцию у здоровых людей (рис. 14.4).
[[Image:Ph_14_3.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.3]]
''Рис. 14.3 Цитотоксические медиаторы, выделяемые эозинофилами и разрушающие эпителий. Эозинофилы при инфильтрации выделяют цитотоксические медиаторы из гранул, такие как основной белок, эозинофильную пероксидазу и эозинофильный катионный белок. Некоторые медиаторы воспаления могут выделяться липидным бислоем при активации эозинофилов. Секреция дыхательных путей при астме имеет патофизиологические изменения (предоставлено Alan Stevens, James Lowe).''
[[Image:Ph_14_4.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.4]]
''Рис. 14.4 Гиперчувствительность бронхов. У пациентов с бронхиальной астмой наблюдается гиперчувствительность бронхов, приводящая к кашлю и хрипам в ответ на стимулы, которые не вызывают такую реакцию у здорового человека. Клинически такая гиперчувствительность может проявляться изменением дыхательной функции, а именно снижением объема форсированного выдоха за первую секунду (FEV,) в ответ на вдыхание спазмогенов, таких как гистамин или мускариновый агонист метахолин. Прогрессирование болезни сопровождается повышением раздражимости дыхательных путей.''
'''Клинические проявления бронхиальной астмы'''
При лечении астмы используют бронходилататоры и противовоспалительные лекарственные средства.
=== Бронходилататоры ===
Агонисты β2адренорецепторов расслабляют гладкие мышцы дыхательных путей посредством активации G-белок-связанных рецепторов, что приводит к их активации и возрастанию цАМФ в гладких мышцах дыхательных путей. Они являются действенными функциональными (физиологическими) антагонистами бронхоконстрикции, вызванной широким спектром воздействий. Одним из недостатков альбутерола, тербуталина и фенотерола является короткий Т1/2, равный 2-3 час. Но некоторые агонисты β2-адренорецепторов длительного действия, такие как сальметерол, аформотерол и бамбутерол, устраняют бронходилатацию до 15 час. Считается, что длительное действие сальметерола связано с присутствием в молекуле длинного липофильного радикала, который связывается с экзорецептором в непосредственной близости к β2-адренорецептору на гладких мышцах дыхательных путей. Эти лекарственные средства длительного действия предназначены для долгосрочной профилактики приступов астмы, и их не рекомендуют при остром приступе, особенно сальметерол, который начинает оказывать эффект через 15 мин после введения. Данные лекарственные средства особенно эффективны при лечении ночных приступов астмы, но их не рекомендуют в качестве монотерапии и, как правило, применяют в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (см. далее). Тем не менее отдельные лекарственные средства, содержащие сальметерол, были внесены в черный список, т.к. их использование может повышать риск смертности у некоторых пациентов.
[[Image:Ph_14_5.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.5]]''Рис. 14.5 Механизм гиперчувствительности бронхов. Гиперчувствительность бронхов может возникнуть в результате ответа чувствительных нервов дыхательных путей на поражение эпителиального слоя цитотоксическими медиаторами из проникающих эозинофилов. Гиперчувствительность также может быть ответом на выделение воспалительных медиаторов, таких как простагландины и цитокины. (а) Легкое в норме, (б) Легкое больного астмой. ЦНС — центральная нервная система.''
Таблица 14.1 Наиболее часто используемые агонисты (32-адренорецепторов для лечения дыхательных расстройств
Известные на сегодняшний день антагонисты мускариновых рецепторов не селективны в отношении М2- и М3-рецепторов (рис. 14.6), и аутоантагонизм М2-рецептора на холинергических пресинаптических окончаниях может снизить эффективность антагонизма на М3-рецепторах гладких мышц. Селективные антагонисты М3-рецепторов имеют явное терапевтическое преимущество.
[[Image:Ph_14_6.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.6]]''Рис. 14.6 Действие ацетилхолина (АХ) на гладкие мышцы дыхательных путей. Ацетилхолин, выделяемый парасимпатическими нейронами и действующий на мускариновые М,- и М3-рецепторы дыхательного пути и подслизистые железы, влияет на сокращение мышц и секрецию слизи. Также некоторые ацетилхо-лины влияют на пресинаптические мускариновые М2-рецепторы нервных окончаний, снижая дальнейшую продукцию ацетилхоли-новацетилхолинов. Эти М2-рецепторы называют ауторецепторами.''
'''Лекарственные средства для лечения астмы'''
'''Лекарственные средства, повышающие концентрацию теофиллина в сыворотке крови'''
*[[Оральные контрацептивыи спорт|Оральные контрацептивы]]
*Эритромицин
Считается, что ксантины вызывают бронходилатацию путем ингибирования изоферментов фосфодиэстеразы (табл. 14.3). Эти ферменты принимают участие в метаболизме вторичных мессенджеров, вовлеченных в расслабление мышц дыхательных путей (цАМФ и цГМФ). Ингибирование ФДЭ-3 и ФДЭ-4 в гладких мышцах дыхательных путей приводит к внутриклеточной аккумуляции цАМФ и соответственно к расслаблению гладких мышц (рис. 14.7; см. также табл. 14.3).
<table border="1">
<p>Силденафил</p></td></tr>
</table>
=== Противовоспалительные и профилактические лекарственные средства ===
Противовоспалительные лекарственные средства могут снять существующее бронхиальное воспаление и/или предотвратить сопутствующее воспаление у пациентов с бронхиальной астмой. Большинство противовоспалительных лекарственных средств предотвращает сопутствующее воспаление и поэтому их рассматривают как профилактические противоастматические препараты. Поскольку противовоспалительные лекарственные средства не вызывают бронходилатацию, их не рекомендуют для лечения острых приступов астмы. '''[[Кортикостероиды|ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ]]'''. Глюкокортикостероиды — самые эффективные из известных противовоспалительных лекарственных средств, применяемые для лечения хронических воспалительных процессов, сопутствующих астме. Они препятствуют проникновению воспалительных клеток в дыхательные пути и формированию отека, воздействуя на эндотелий сосудов. Механизм действия подробно изложен в главе 9. Глюкокортикостероиды назначают в качестве профилактики, в виде ингаляций, для достижения местного противовоспалительного эффекта, при этом не вызывая системных побочных эффектов. Ингалируемые глюкокортикостероиды при бронхиальной астме: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, триамцинолон, мометазон и циклезонид. Пероральные глюкокортикостероиды необходимы для лечения тяжелой бронхиальной астмы, не чувствительной к ингалируемым глюкокортикостероидам, при этом обычно назначают преднизон, метилпреднизолон или преднизолон (табл. 14.4). Как пероральные, так и внутривенные глюкокортикостероиды эффективны при лечении острой тяжелой астмы. Так, пероральные глюкокортикостероиды имеют серьезные побочные эффекты, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений (см. главу 11, табл. 14.4). Постоянное использование может привести в том числе к остановке роста у детей (см. главу 11, табл. 14.4).
Комбинацию ингалируемых средств, содержащих глюкокортикостероиды, с агонистами β2-адренорецепторов длительного действия в настоящее время широко используют для оптимального купирования сопутствующего воспаления, а также симптомов бронхоспазма при астме. Наиболее часто назначаемыми сочетаниями являются сальметерол/флутиказона пропионат или будесонид/формотерол. Назначение комбинации этих препаратов в одном ингаляторе позволяет уменьшить дозу приема, что снижает вероятность возникновения побочных эффектов; и в том числе свести к минимуму побочные эффекты глюкокортикостероидов.
Противоаллергические лекарственные средства, содержащие кромолин натрия, кетотифен и недокромил натрия, также используют для профилактики бронхиальной астмы. Кромолин и недокромил натрия эффективны в ингаляциях. Кетотифен действенен при пероральном применении, его используют во всем мире, за исключением США. Другие противоаллергические лекарственные средства содержат эбастин и мизоластин.
Ранее механизмы действия этих профилактических препаратов были недостаточно понятны, но считалось, что кромолин натрия является стабилизатором тучных клеток и, таким образом, препятствует высвобождению гистамина и других медиаторов воспаления (см. главу 9). Сейчас известно, что это не единственный их эффект. Профилактические лекарственные средства также способны влиять на многие клетки воспаления, такие как альвеолярные макрофаги, тем самым предотвращая их проникновение в дыхательные пути. Кроме того, кромолин натрия и недокромил натрия могут снижать повышенные нейрональные рефлексы, вызванные раздражением рецепторов дыхательных путей, возможно, путем угнетения ответа раздраженных нервов (см. рис. 14.5). Это делает возможным их использование в лечении астматического кашля.
В последнее время были введены в клиническую практику рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые селективно связываются с иммуноглобулином Е человека (омализумаб). Омализумаб вводят подкожно, он имеет очень большой период полувыведения, что позволяет вводить его 1 раз в месяц для лечения аллергической астмы.
=== Аналоги циклоспорина ===
Циклоспорин успешно применяют для лечения иммунных нарушений, связанных с лимфоцитозами (см. главу 9). Недавно была доказана его клиническая эффективность в лечении астмы, резистентной к терапии глюкокортикостероидами. Сейчас оценивают побочные эффекты и проводят исследования с целью поиска менее опасного аналога этого лекарственного средства для лечения астмы.
'''Сейчас противовоспалительные средства применяют на более раннем этапе лечения астмы, чем раньше'''
Хронический бронхит и эмфизема часто встречаются у злостных курильщиков, подобное сочетание рассматривают как хроническую обструктивную болезнь легких. ХОБЛ в основном выявляют у курящих лиц в пожилом возрасте, но также может наблюдаться у молодых пациентов с генетическим дефицитом фермента а1-антитрипсина. Хронический бронхит характеризуется в функциональном плане как заболевание, связанное с повышенным отделением мокроты и дневным (или в основном дневным) кашлем. Обструкция дыхательных путей является результатом сужения их просвета и закупорки слизью, что может привести к вторичному возникновению инфекции (рис. 14.8). Обычно хронический бронхит вызывает альвеолярную гиповентиляцию, гиперкапнию и гипоксию, несмотря на то что некоторые больные дышат учащенно, чтобы избежать острой гипоксии. Возможно развитие вторичной легочной гипертензии, которая может привести к правосердечной недостаточности (легочное сердце). Для пациентов типичен продуктивный кашель, отхождение мокроты, экспираторная одышка и обструкция дыхательных путей. Часто присоединяется инфекция, которая утяжеляет течение болезни. У пациентов, курящих длительное время, может развиться эмфизема с деструктивным распадом альвеолярных структур и последующим нарушение газообмена. Пациенты с эмфиземой имеют не очень благоприятный прогноз, их дыхательная система малоэффективна. Не существует лекарственных средств, которые бы предотвратили или устранили эмфизему, только отказ от курения может остановить ее прогрессирование. Таких пациентов лечат симптоматически различными лекарственными средствами (см. далее), и им часто назначают распыленный кислород.
[[Image:Ph_14_8.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.8]]''Рис. 14.8 Хронический бронхит. Аномальная гиперсекреция слизи, которая может вызвать закупорку дыхательных путей (Р). Гиперсекреция, связанная с гипертрофией и гиперплазией бронхиальных секретирующих желез (М). Рейд-индекс — пропорция для желез: толщина стенки бронха при хроническом бронхите увеличена. Воспаление обычно отсутствует, несмотря на то что повышенная продукция слизи связана с развитием последующих сопутствующих инфекций дыхательных путей, приводящих к вторичному воспалению. Сквамозная метаплазия (S) часто встречается у пациентов, имеющих хронические инфекции (предоставлено Alan Stevens, James Lowe).''
Для лечения симптомов, связанных с хроническим бронхитом и эмфиземой, применяют бронходилататоры, мукокинетики и антибиотики.
=== Бронходилататоры ===
'''АГОНИСТЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ'''. Агонисты β2-адренорецепторов (короткого и длительного действия) используют при лечении обструкции дыхательных путей и экспираторной одышке у пациен тов пациентов с хроническим бронхитом и эмфиземой, но у таких пациентов они менее эффективны, чем при лечении астмы, т.к. в этом случае сокращение гладких мышц дыхательных путей не является основным компонентом бронхоконстрикции.
Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия иногда также применяют в сочетании с ингалируемыми глюкокортикостероидами, несмотря на то что эффективность глюкокортикостероидов при ХОБЛ еще не доказана.
=== Антибиотики ===
У пациентов с хроническим бронхитом часто возникает вторичная инфекция, колонизированная в мокроте. Таким больным обычно назначают антибиотики [[Антибиотики (см. далее и главу 6антимикробные средства)|антибиотики]].
=== Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 ===
Муковисцидоз — наследственное заболевание, возникающее в раннем детстве. Поражает дыхательные пути и протоки некоторых органов, особенно легких, поджелудочной железы и потовых желез. У пациентов с муковисцидозом происходят мутации специфических белков, обеспечивающих апикальный клиренс С1" (рис. 14.9). Это приводит к нарушению клиренса С1~, повышенной реабсорбции натрия и, в результате, изменению осмотического давления и повышению реабсорбции воды. Дефект проявляется обильной вязкой секрецией в органах с протоками, особенно в дыхательных путях, а также протоках поджелудочной и потовых желез у гомозигот. В легких это приводит к увеличению областей со слабым кровотоком. Последующее присоединение инфекции (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и другие микроорганизмы) приводит к необратимым изменениям в легких (бронхоэктазы). Аналогичный процесс, связанный с изменением секреции, происходит и в других органах.
[[Image:Ph_14_9.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.9]]
''Рис. 14.9 Патогенез муковисцидоза. (а) Мутации в специфическом белке, ответственном за Ch-канал эпителия респираторного тракта приводит к нарушениям клиренса С1~ и резорбции воды, (б) Это приводит к обильной и вязкой секреции в протоковых органах, которая сопровождается инфекцией. ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота.''
'''Мукокинетические препараты, антисекреторные препараты, антибиотики и физиотерапию применяют при лечении муковисцидоза'''
*борьбе с оппортунистическими инфекциями.
Таблица 14.5 '''Возможные терапевтические подходы при лечении муковисцидоза'''
Кашель — рефлекторный механизм, включающий рефлекторную дугу (см. рис. 14.10) с рецептором, центральным и эфферентным компонентами. Недавно был найден кашлевой рецептор, но его природа остается неизвестной. Чувствительные нервы, при раздражении которых возникает кашель, находятся на участке от гортани до разделения сегментарных бронхов. Точный путь афферентных волокон и точная локализация «кашлевого центра» в ЦНС еще не известны, предположительно он включает ядро одиночного пути. Эфферентный путь кашлевого рефлекса включает межреберные и диафрагмальные нервы. Внезапное сокращение мышц дыхательных путей приводит к резкому повышению внутригрудного давления, которое выталкивает воздух из альвеол по дыхательным путям.
[[Image:Ph_14_10.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.10]]
''Рис. 14.10 Рефлекторная дуга кашля. Кашель может быть вызван механическими, химическими или центральными стимулами, а афферентные нервы; е — эфферентные нервы.''
'''Рецепторные и центральные компоненты рефлекторной дуги являются субстратом для действия лекарственных средств, уменьшающих кашель'''
Некоторые лекарственные средства действуют периферически, понижая чувствительность кашлевых рецепторов к химическим раздражителям и аутакоидам, которые активируют рецепторы.
<table border="1">
Кровь по сосудистым коллатералям и венозным синусам поступает к слизистой оболочке, чтобы поддерживать ее в теплом и влажном состоянии. Важнейшим физиологическим механизмом, контролирующим носовое кровообращение, является тонус симпатической нервной системы; также играют определенную роль аутакоиды (рис. 14.11). Активация симпатических нервов уменьшает проявления ринита и ринореи, очищает носовые ходы и облегчает дыхание. Симпатолитики (агонисты адренергических нейронов и антагонисты а-адренорецепторов) могут вызвать заложенность носа. Напротив, агонисты а1адренорецепторов приводят к вазоконстрикции, поэтому их применяют при лечении симптомов ринита (см. далее).
[[Image:Ph_14_11.jpg|250px|thumb|right|Рис. 14.11]]
''Рис. 14.11 Механизмы ринита и ринореи. Симпатическая нервная система является важнейшим контролирующим механизмом, регулирующим усиленный кровоток слизистой носа. Жидкая гиперсекреция может появиться в ответ на различные стимулы.''
'''Антагонисты Н1рецепторов (антигистаминные лекарственные средства), противовоспалительные препараты и назальные вазоконстрикторы используют при лечении ринита и ринореи'''
<p>Антагонисты лейкотриенов</p></td></tr>
</table>
Контролировать симптомы ринита можно несколькими способами:
=== Противоотечные симпатомиметики ===
Воспалительные и гиперсекреторные процессы в слизистой оболочке носа вызывают активную вазодилатацию. Контролировать гиперсекрецию (что приведет к снижению вазодилатации) можно назначением агонистов а1адренорецепторов (см. главу 8). Эти вещества действуют на а1адренорецепторы слизистой оболочки носа, уменьшая ее объем и затруднения движению воздуха. Это приводит к активации рецепторов на венозной сети сосудов. Активация а1 и, возможно, а2-адренорецепторов в питающих артериях может привести к вазоконстрикции этих сосудов, и, вероятно, повредит слой слизистой оболочки. Агонисты а1адренорецепторов начали использовать в качестве противоотечных назальных препаратов еще до того, как были выделены подтипы а1адренорецепторов. Попытки оценить селективные агонисты и их эффективность как противоотечных средств могут принести пользу.
Агонисты а1адренорецепторов при приеме внутрь вызывают выраженную назальную вазоконстрикцию и снятие отека, но происходит генерализованное сужение всех сосудов и повышается артериальное давление. Тем не менее, такие лекарственные препараты, как фенилэфрин, входят в состав некоторых пероральных микстур для лечения ринита и ринореи.
Таблица 14.10 Лечение бактериальной пневмонии
Для детального изучения лекарственных средств, используемых при лечении туберкулеза; см. главу 6[[Противотуберкулезные средства (антимикобактериальные)]].
Говоря кратко, различные комбинации лекарственных средств применяют на протяжении длительного периода. Основными препаратами при лечении нерезистентного туберкулеза являются изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид и стрептомицин. Другие препараты содержат в своем составе капреомицин, циклосерин, этионамид и парааминосалициловую кислоту.